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诊疗方案
抗菌药物超说明书用法专家共识
中华结核和呼吸杂志, 2015,38(06): 410-444. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2015.06.005
摘要
引用本文: 中国医药教育协会感染疾病专业委员会, 中华结核和呼吸杂志编辑委员会, 中国药学会药物临床评价研究专业委员会. 抗菌药物超说明书用法专家共识 [J]. 中华结核和呼吸杂志,2015,38( 6 ): 410-444. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2015.06.005
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前言

药品说明书是临床医师处方的最重要依据,但因药物在临床应用中不断有新的发现与经验积累,再加上药物临床注册试验周期长、药品说明书更新相对滞后,因此,超说明书用药有其科学性与合理性,在临床中往往是不可避免的,甚至有时也会成为挽救生命的唯一手段。与其他类药物相比,抗菌药物用于敏感细菌的超适应证用法或用于不够敏感细菌的超剂量用法更普遍、更常见。文献报道,在25个研究共7亿2千余万处方中,成人重症患者抗菌药物超说明书用法处方占19%~43%,普通门诊也占23%@[1]。可见抗菌药物的超说明书用法是一种在临床业已存在的较普遍的现象。

超说明书用法也称未注册用法(off-label uses,unlabeled uses,out of label usage or outside of labeling),其内容包括超适应证、超剂量、超疗程、超适应人群及改变说明书中规定的用药途径与用药间隔时间等。

2013版"赫尔辛基宣言"[2]在最后一节中强调指出:"医生在治疗患者时,如无已证实的有效方法或其他已知方法均无效时,当医生判断有挽救生命、恢复健康、减轻痛苦的可能,在征得患者或监护人同意后,参考专家建议可采用未经证实的方法"。而本共识推荐的用法均是经过临床实践证明较为安全有效的用法。目前,我国有关超说明书用药的法规尚不完善,医师选择超说明书用药将承担更大的风险。本共识的主要宗旨是给读者提供有参考价值的、常用且重要的抗菌药物超说明书应用的科学信息,并不涉及超说明书用法的批准程序,也不涉及婴幼儿、孕妇及哺乳期妇女等特殊人群。

临床医师应自始至终时刻权衡治疗对象的获益和风险,在遵守国家、地方政府和所在医院有关法律规定的基础上,参照本专家共识提供的信息,针对不同的治疗对象制定具体治疗方案,同时本共识也强调,当遵照说明书就能达到安全有效的治疗目的时,应尽量避免选择超说明书用法。

本共识推荐的证据等级划分参照以下原则:A级:国外说明书已载入或国内外权威指南作为A级推荐;B级:本共识制定者认可的指南中作为B级推荐或有循证医学证据支持、发表在权威学术期刊上的研究结果;C级:学术刊物发表的有一定科学根据的研究结果。本共识不收录以个案报告及专家个人意见为依据的用法。

第一章 β-内酰胺类

β-内酰胺类抗生素在结构上的共同特点是均具有一个典型或非典型的β-内酰胺环,该环如被破坏则失去抗菌活性。根据结构上的差异与抗菌特点,β-内酰胺类又分为青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、碳青霉烯类、单环类及酶抑制剂等。该类抗生素在临床应用广泛,毒性相对较低,大多数属于典型的时间依赖性抗生素,也有些品种具有较长的抗生素后效应(postantibiotic effect,PAE),在日剂量不变的前提下,增加用药次数、缩短间隔时间或延长静脉滴注时间,可增加疗效。本章只介绍比较常见的药物超说明书用法。

青霉素G

青霉素G(penicillin)为第一个天然青霉素。

一、说明书摘要[1]
1.适应证:

青霉素G为以下感染的首选药物:(1)溶血性链球菌感染,如咽炎、扁桃体炎、猩红热、丹毒、蜂窝织炎和产褥热等;(2)肺炎链球菌感染,如肺炎、中耳炎、脑膜炎和菌血症等;(3)不产青霉素酶葡萄球菌感染;(4)炭疽;(5)破伤风和气性坏疽等梭状芽孢杆菌感染;(6)梅毒(包括先天性梅毒);(7)钩端螺旋体病;(8)回归热;(9)白喉。青霉素G亦可用于治疗:(1)流行性脑脊髓膜炎;(2)放线菌病;(3)淋病;(4)奋森咽峡炎:(5)莱姆病;(6)鼠咬热;(7)李斯特菌感染;(8)破伤风梭菌等革兰阳性厌氧杆菌。风湿性心脏病或先天性心脏病患者进行口腔科、胃肠道或泌尿生殖道手术和操作前,可用青霉素G预防感染性心内膜炎。

2.用法用量:

青霉素G为肌内注射或静脉滴注给药。成人:肌内注射,每日80万~200万U,分3~4次给药;静脉滴注:每日200万~2 000万U,分2~4次给药。

二、超说明书用药
(一)超用法用量
1.细菌性脑膜炎的治疗:

美国感染病学会关于细菌性脑膜炎治疗指南[2]中推荐,青霉素G治疗对青霉素敏感的最低抑菌浓度(MIC)<0.1 mg/L的脑膜炎奈瑟球菌、肺炎链球菌及无乳链球菌所致的脑膜炎,成人剂量为2 400万U/d,1次/4 h(A级)。

2.感染性心内膜炎的治疗:

美国心脏病学会关于心内膜炎诊治指南提出[3]:对青霉素相对耐药(MIC为0.12~0.50 mg/L)的草绿色链球菌和牛链球菌引起的天然瓣膜感染时,剂量可加大到2 400万U/d。对于上述细菌导致的人工瓣膜感染性心内膜炎,可应用青霉素G 2 400万U/d,必要时联合庆大霉素。对青霉素敏感的肠球菌属引起的天然瓣膜或人工瓣膜心内膜炎,可应用青霉素G 1 800万~3 000万U/d持续静脉滴注或分6次静脉滴注。根据细菌敏感性可选择青霉素G与庆大霉素或链霉素联合(A级)。

三、评论

青霉素G不良反应少,对于敏感菌所致的脑膜炎及感染性心内膜炎推荐选择较大剂量,采取持续或多次给药方式,以获得良好疗效。

(王明贵)

氨苄西林

氨苄西林(ampicillin)为广谱半合成青霉素。

一、说明书摘要[1]
1.适应证:

呼吸道感染、胃肠道感染、尿路感染、软组织感染、心内膜炎、脑膜炎及败血症等。

2.用法用量:

成人:肌内注射2~4 g/d,分4次给药;静脉滴注或注射剂量为4~8 g/d,分2~4次给药。重症感染患者日剂量可以增加至12 g,日最高剂量为14 g。

二、超说明书用药
(一)超适应证

感染性心内膜炎预防:美国心脏病学会关于感染性心内膜炎预防指南[2]中指出,针对具有感染性心内膜炎高危风险的患者,如人工瓣膜植入或使用人工材料修补瓣膜;既往有感染性心内膜炎;先天性心脏病(CHD)包括未经手术修复的紫绀性CHD,使用人工材料修复的CHD后6个月内,未完全修复的CHD,心脏移植后出现的瓣膜病;在口腔科操作前30~60 min给予氨苄西林2 g静脉滴注或肌内注射(B级)。

(二)超用法

细菌性脑膜炎治疗:美国感染病学会(IDSA)[3]推荐氨苄西林作为首选药物治疗青霉素敏感的肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟球菌、肠球菌(联合庆大霉素)、单核细胞增多李斯特菌及不产β-内酰胺酶的流感嗜血杆菌所致的脑膜炎,剂量为2.0 g,1次/4 h,静脉滴注(A级)。

(王明贵)

头孢唑林

头孢唑啉(cefozolin)是第一代头孢菌素。

一、说明书摘要[1]
1.目前国内已批准的适应证:

呼吸道感染、泌尿系统感染、皮肤软组织感染、胆道感染、生殖系统感染及血流感染。

2.用法用量:

(1)常用量:成人1 g/d,分2次给药,肌内注射或静脉滴注;(2)中等感染:成人1.5~3 g/d,分3次给药;(3)严重感染:成人5 g/d,分2~4次给药。疗程应根据感染的严重程度、部位及临床进展情况而定。肾功能不全患者需要调整剂量。

二、超说明书用药
(一)超适应证

围手术期预防应用抗菌药物:美国食品药品监督管理局(FDA)[2]已批准该适应证,手术开始前30~60 min静脉使用1~2 g,手术时间超过2 h时,术中再加用0.5~1.0 g,术后24 h内0.5~1.0 g,1次/6~8 h(A级)。

美国卫生系统药师协会(ASHP)、IDSA、外科感染学会(SIS)及美国卫生保健流行病学会(SHEA)共同制定发布的外科手术抗菌药物预防使用临床实践指南[3]中推荐,头孢唑啉用于心脏搭桥术(A级)、心脏装置植入术(A级)、心室辅助装置(C级)、胸部手术(A级)、胸腔镜手术(C级)、胃及十二指肠手术(A级)、胆道手术(A级)、非复杂性阑尾炎切除术(A级)、小肠手术(C级)、疝修补术(A级)、结肠和直肠手术(A级)、头颈外科清洁手术-假体置入(鼓膜造孔术除外,C级)、头颈外科清洁-污染手术-肿瘤切除(A级)、其他清洁-污染手术(B级)、神经外科择期开颅脑脊液分流手术(A级)、鞘内输注泵植入(C级)、剖宫产(A级)、子宫切除术(A级)、脊柱手术(A级)、髋关节骨折修补术(A级)、内固定植入术(C级)、关节置换术(A级)、泌尿外科手术(A级)、血管手术(A级)、心脏和肺移植手术(A级)、胰脏及胰肾联合移植(A级)和整形手术(C级)的手术预防用药。我国中华医学会外科学分会制定的围手术期预防应用抗菌药物指南[4]中,推荐头孢唑啉用于头颈外科、经口咽部黏膜切口的大手术、心脏手术、神经外科手术、血管外科手术、乳房手术、腹外疝手术、应用植入物或假体的手术、骨科手术及胸外科手术的预防用药(B级)。

Sun等[5]系统综述了6个随机对照临床研究,结果证实剖宫产手术切皮前预防性使用头孢唑啉可显著减少产后子宫内膜炎的发病率(B级)。Tanos和Rojansky[6]系统综述了2 752例患者,证实使用头孢菌素预防子宫切除术后感染有效,其中单剂量术前给予头孢唑啉或头孢西丁效果最好,性价比最高(B级)。

三、评论

头孢唑啉在围手术期应用预防手术部位感染具有重要价值。

(王明贵)

头孢噻肟

头孢噻肟(cefotaxime)为第三代头孢菌素。

一、说明书摘要[1]
1.国内已经批准的适应证:

肺炎及其他下呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、败血症、腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、生殖系统感染、骨和关节感染等。

2.用法用量:

成人2~6 g/d,分2~3次静脉注射或静脉滴注,严重感染者2~3 g/6~8 h,日最高剂量不超过12 g。治疗无并发症的肺炎链球菌肺炎或急性尿路感染为1 g/12 h。治疗脑膜炎患者剂量可增至75 mg·kg–1·6 h–1,均静脉给药。严重肾功能减退患者应用本品时需适当减量。

二、超说明书用药
(一)超适应证
1.围手术期预防应用抗菌药物:

国外说明书中已注明[2]头孢噻肟可用于腹部手术、经阴道子宫切除术、胃肠手术、泌尿生殖道手术的围手术期预防用药,在手术开始前30~90 min静脉滴注1 g,可以降低上述手术术后感染的发生率(A级)。

ASHP、IDSA、SIS及SHEA共同制定发布的外科手术抗菌药物预防使用临床实践指南[3]中推荐,头孢噻肟联合氨苄西林可用于肝脏移植手术的术前预防用药(A级)。我国中华医学会外科学分会制定的围手术期预防应用抗菌药物指南[4]中推荐,头孢噻肟联合甲硝唑用于阑尾手术、结直肠手术、妇产科手术的预防用药(B级)。

国外一项随机、双盲临床研究比较了头孢噻肟与头孢曲松联合甲硝唑用于腹部手术预防术后感染的疗效(1 013例),结果提示两组术后切口感染的发生率差异无统计学意义[5](B级)。

2.淋病奈瑟菌感染的单剂量疗法:

国外说明书中已注明[2]:男性及女性淋球菌尿道炎及女性淋球菌阴道炎采用头孢噻肟0.5 g肌内注射单剂疗法,女性淋球菌直肠炎采用头孢噻肟0.5 g肌内注射单剂疗法,男性淋球菌直肠炎采用1 g肌内注射单剂疗法(A级)。

(王明贵)

头孢西丁

头孢西丁(cefoxitin)属头霉素类,对需氧菌及厌氧菌均具有抗菌作用[1]

一、说明书摘要[1]
1.目前国内已经批准的适应证:

上下呼吸道感染、泌尿道感染(包括无并发症的淋病)、腹膜炎、其他腹腔内和盆腔内感染、败血症(包括伤寒)、妇科感染、骨关节软组织感染、心内膜炎。

2.用法用量:

可肌内注射、静脉注射或静脉滴注。成人常用量为1~2 g,1次/6 h或1次/8 h。严重感染:成人静脉给药剂量为2 g,1次/4 h或3 g,1次/6 h。肾功能不全者需调整用药剂量。

二、超说明书用药
(一)超适应证
1.围手术期预防应用抗菌药物:

用于胃肠道手术、经阴道子宫切除术、经腹子宫切除术或剖宫产术围手术期预防感染[2]

美国FDA[2]已批准以上适应证,成人术前30~60 min静脉应用2 g,以后24 h内每6 h静脉滴注1 g。用于剖宫产时,2 g静脉滴注单剂治疗,或先用2 g静脉滴注,4 h和8 h后各追加1次(2 g)(A级)。

ASHP、IDSA、SIS及SHEA共同制定的外科手术抗菌药物预防使用临床实践指南[3]中推荐,头孢西丁用于经腹或腹腔镜下胆道手术、非复杂性阑尾炎切除术、结肠直肠手术、经阴道或经腹子宫切除术、泌尿外科清洁-污染手术(以上均为A级证据)及梗阻性小肠手术(C级)的预防用药。

2.非结核分枝杆菌病治疗用药:

头孢西丁对偶发分枝杆菌、脓肿分枝杆菌等快速生长的分枝杆菌具有较强的抗菌作用,推荐用于治疗快速生长型非结核分枝杆菌病。

美国胸科学会(ATS)和IDSA公布的非结核分枝杆菌病的诊断、治疗和预防指南[4]中推荐,头孢西丁用于治疗脓肿分枝杆菌病和偶发分枝杆菌病。脓肿分枝杆菌皮肤、软组织和骨病可应用头孢西丁联合克拉霉素或阿奇霉素治疗,也可应用阿米卡星加头孢西丁(12 g/d,分次给药)作为初始治疗。重症病例疗程至少4个月,骨病患者疗程至少6个月。脓肿分枝杆菌肺病可应用头孢西丁加一种大环内酯类药物联合治疗。偶发分枝杆菌肺病和偶发分枝杆菌皮肤、软组织、骨病的治疗方案中提出:根据体外药敏试验结果,至少采用2种敏感药物(包括头孢西丁等)。偶发分枝杆菌肺病疗程持续至痰培养结果转阴后12个月。偶发分枝杆菌的皮肤和软组织感染疗程至少4个月,骨病疗程至少6个月,必要时外科手术治疗(A级)。英国胸科学会结核病学联合委员会1999年制定的非结核分枝杆菌病治疗指南[5]中指出,头孢西丁可用于治疗快速生长的非结核分枝杆菌肺病(A级)。

中华医学会结核病学分会2000年制定的非结核分枝杆菌病诊断与处理指南[6]中推荐,头孢西丁可用于治疗偶发分枝杆菌病和脓肿分枝杆菌病(B级)。中华医学会结核病学分会2012年制定的非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识[7]亦推荐头孢西丁用于治疗脓肿分枝杆菌病和偶发分支杆菌病(B级)。

(王明贵)

头孢美唑

头孢美唑(cefmetazole),为头霉素中对β-内酰胺酶最稳定的药物。

一、说明书摘要[1]
1.目前国内已经批准的适应证:

败血症、急性支气管炎、肺炎、肺脓肿、脓胸、慢性呼吸道疾病继发感染、膀胱炎、肾盂肾炎,腹膜炎,胆囊炎、胆管炎、前庭大腺炎、子宫内感染、子宫附件炎、子宫旁组织炎、颌骨周围蜂窝织炎及颌窦炎。

2.用法用量:

成人常用量为1~2 g/d,分2次静脉注射或静脉滴注。肾功能不全患者需根据内生肌酐清除率调整给药剂量或给药间期。

二、超说明书用药
(一)超适应证

于围手术期预防应用抗菌药物:ASHP于1999年制定的手术抗菌药物预防使用指南[2]中推荐,头孢美唑用于非复杂性阑尾切除术、结肠直肠手术的预防用药(A级)。我国中华医学会外科学分会制定的围手术期预防应用抗菌药物指南[3]中推荐头孢美唑用于胃十二指肠手术的预防用药(B级)。推荐剂量为:成人术前30~90 min静脉应用1~2 g,或术前30~90 min静脉应用1~2 g,术后8和16 h后再各追加1次(1~2 g)。用于剖宫产术时,2 g静脉滴注,或先用1 g静脉滴注,8和16 h后再各追加1次(1 g)[2,3]

(王明贵)

亚胺培南/西司他丁

亚胺培南/西司他丁(imipenem and cilastatin)是最早应用于临床的碳青霉烯类抗生素,发挥抗菌作用的是亚胺培南,西司他丁只起到保护亚胺培南不被人体肾脱氢肽酶-Ⅰ(DHP-Ⅰ)破坏的作用。

一、说明书摘要[1]
1.国内已经批准的适应证:

腹腔感染、下呼吸道感染、妇科感染、血流感染、泌尿生殖系统感染、骨关节感染、皮肤软组织感染、心内膜炎。该药不推荐用于中枢神经系统感染的治疗。

2.用法用量:

以下所有用量均指亚胺培南剂量。成人患者推荐静脉给药剂量:轻度感染用0.25 g, 1次/6 h;中度感染用0.5 g,1次/8 h或1.0 g,1次/12 h;重度感染用0.5 g,1次/6 h;对敏感性下降病原菌引起的严重或危及生命的感染用1.0 g,1次/8 h或1次/6 h。当每次静脉滴注的剂量≤500 mg时,静脉滴注时间应≥20~30 min,如剂量>500 mg时,静脉滴注时间应≥40~60 min。肝肾功能不全或透析患者应相应调整用量。

二、超说明书用药
(一)超用法
1.延长静脉输注时间:

国外临床随机交叉对照研究[2]推荐,治疗MIC=4 mg/L致病菌引起的呼吸机相关性肺炎(VAP),亚胺培南1 g,1次/6 h,延长滴注时间至2 h可增加疗效(B级);另一项药代动力学/药效学(PK/PD)研究结果亦显示[3],亚胺培南治疗鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌感染时1 g,1次/8 h,静脉滴注3 h,40%血药浓度高于MIC的时间(T>MIC)的目标达标率显著高于500 mg,1次/8 h,静脉滴注30 min。中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识[4]以及铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识[5]中均指出,与其他抗菌药物联合,碳青霉烯类如亚胺培南可用于治疗广泛耐药(extensively drug resistant,XDR)革兰阴性菌感染,对于一些敏感性下降的菌株(MIC 4~16 mg/L),延长亚胺培南的静脉滴注时间,如每次静脉滴注时间延长至2~3 h,可使T>MIC延长(B级)。

(王明贵)

美罗培南

美罗培南(meropenem)属碳青霉烯类抗菌药物,对人体的肾脱氢肽酶(DHP-Ⅰ)稳定,不需与去氢肽酶抑制剂配伍使用。

一、说明书摘要[1]
1.适应证:

肺炎及医院获得性肺炎、尿路感染、腹腔内感染、妇科感染、皮肤及软组织感染、脑膜炎及败血症。

2.用法用量:

成人推荐剂量:治疗肺炎、尿路感染、妇科感染、皮肤及软组织感染,0.5 g,1次/8 h;治疗医院获得性肺炎、腹膜炎、中性粒细胞降低患者感染及败血症1 g,1次/8 h;治疗脑膜炎2 g,1次/8 h。对于肾功能正常或肌酐清除率≥50 ml/min的老年患者无需调整剂量。肾功能不全的成人患者需根据肌酐清除率调整用药剂量或用药间隔时间。给药方法:100 ml以上的液体溶解0.25~0.50 g美罗培南,静脉滴注15~30 min。

二、超说明书用药
(一)超用法
1.增加剂量:

美罗培南对于非脑膜炎患者亦可加大给药剂量,如对医院获得性肺炎、中性粒细胞降低患者感染及败血症可增加至2 g,1次/8 h。

中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识[2]中指出,对一些敏感度下降的菌株(MIC 4~16 mg/L),可通过增加给药次数、加大给药剂量使T>MIC延长(C级)。

国外随机、三组交叉对照研究比较了中性粒细胞缺乏的败血症患者接受美罗培南治疗时达到40% T>MIC的目标获得率(PTA),对MIC为4 mg/L的病原菌,1 g/次,1次/8 h间断输注、1 g/次,1次/8 h延长输注(持续3 h)、2 g/次,1次/8 h延长输注(持续3 h)的PTA分别为75.7%、99.2%和100%。对于MIC为8 mg/L的病原菌,仅2 g/次,1次/8 h延长输注(持续3 h)的PTA>99%[3](B级)。

2.延长静脉输注时间:

美罗培南可根据药物的PK/PD理论,延长或持续输注给药。

桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)[4]中推荐,延长或持续输注美罗培南至少与间隔给药等效,推荐每次输注持续3 h以上(C级)。

中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识[2]中指出,对一些敏感度下降的菌株(MIC 4~16 mg/L),可通过延长碳青霉烯类抗菌药物的静脉滴注时间(如每次静脉滴注时间延长至2~3 h)使T>MIC延长(C级)。铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识[5]中指出,应用抗假单胞菌的碳青霉烯类抗生素,特别是美罗培南和多尼培南需持续静脉输注1~4 h,以保证给药间隔时血药浓度维持在MIC以上(C级)。

一项荟萃分析[6]对14项包括1 229例患者的研究进行了碳青霉烯类抗菌药物(6项研究中4项针对美罗培南)延长(>3 h)或持续输注(持续24 h)与间隔输注(20~60 min)的观察性比较,结果显示接受延长或持续输注的患者病死率低于间断输注的患者,而延长输注时间和持续输注结果类似(B级)。

(王明贵)

比阿培南

比阿培南(biapenem)是碳青霉烯类抗菌药,对肾脱氢肽酶-1(DHP-1)稳定,无需和抑制剂联用。

一、说明书摘要[1]
1.比阿培南国内已经批准的适应证:

敏感细菌引起的下列感染:(1)败血症;(2)肺炎;(3)肺部脓肿;(4)慢性呼吸道疾病引起的二次感染;(5)难治性膀胱炎;(6)肾盂肾炎;(7)腹膜炎;(8)妇科附件炎。

2.用法用量:

每0.3 g比阿培南溶解于100 ml氯化钠注射液或葡萄糖注射液中静脉滴注。成人0.6 g/d,分2次滴注,每次30~60 min。可根据患者年龄、症状适当增减给药剂量,但日最大给药量不得超过1.2 g。有癫痫史者或中枢神经系统疾病患者慎用。

二、超说明书用药
(一)超适应证
1.粒细胞缺乏伴发热:

日本的一项比阿培南治疗血液系统疾病患者粒细胞缺乏伴发热的多中心非盲无对照研究结果显示[2],比阿培南作为初始阶段治疗药物,有效率为67.9%(110/162),3/4的病例在用药5 d后体温下降至正常或有体温下降趋势(C级)。我国比阿培南协作组21家医院中性粒细胞减少或缺乏的血液肿瘤伴感染的患者(1 077例),应用比阿培南单药或联合用药的有效率为73.4%(791/1 077),中度感染组3 d退热,重度感染组4 d退热[3](C级)。

(王明贵)

氨曲南

氨曲南(aztreonam)为单环β-内酰胺环类抗生素,主要抗革兰阴性菌。

一、说明书摘要[1]
1.国内已经批准的适应证:

尿路感染、下呼吸道感染、败血症、腹腔内感染、妇科感染、术后伤口、烧伤及溃疡等皮肤软组织感染等。

2.用法用量:

氨曲南主要为静脉应用,剂量:(1)尿路感染:每次0.5 g或1.0 g,1次/8 h或1次/12 h;(2)中重度感染:每次1 g或2 g,1次/8 h或1次/12 h;(3)危及生命的感染:每次2 g,1次/6 h或1次/8 h,最高剂量8 g/d。

二、超说明书用药
(一)超用法

美国和欧洲FDA[2]推荐吸入氨曲南治疗囊性肺纤维化合并铜绿假单胞菌感染,但不推荐用于其他下呼吸道感染(A级)。Retsch-Bogart等[3]进行了一项安慰剂对照的氨曲南吸入治疗肺囊性纤维化合并铜绿假单胞菌感染的随机双盲研究,共纳入受试者164例,其中试验组67例,比较第28天临床和微生物学疗效,结果显示,试验组的FEV1提高了10.3%,痰中铜绿假单胞菌的含量下降了1.453 log10 CFU/g(B级)。

三、评论

β-内酰胺类抗生素吸入治疗呼吸道感染因为容易引起过敏和诱导耐药,通常不推荐应用。但囊性纤维化患者铜绿假单胞菌感染清除困难,局部吸入治疗可能有一定疗效。

(王明贵)

舒巴坦

舒巴坦(sulbactam)为半合成β-内酰胺酶抑制剂,对不动杆菌属、奈瑟菌属细菌等有一定抗菌活性,特别是对不动杆菌属细菌的作用近年来备受重视。

一、说明书摘要[1]

1.本品与青霉素类或头孢菌素类联合,用于治疗尿路感染、肺部感染、支气管感染、耳鼻喉科感染、腹腔和盆腔感染、胆道感染、败血症、皮肤软组织感染等。

2.用法用量:一般感染,成人剂量为舒巴坦1~2 g/d,氨苄西林2~4 g/d,分2~3次静脉滴注或肌内注射;轻度感染,亦可舒巴坦0.5 g/d,氨苄西林1.0 g/d,分2次静脉滴注或肌内注射;重度感染时可增大剂量至舒巴坦3~4 g/d,氨苄西林6~8 g/d,分3~4次静脉滴注。肾功能不全患者应用舒巴坦时需要调整剂量。

二、超说明书用药
(一)超用法

2012年发布的中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识[2]推荐使用舒巴坦及含舒巴坦的β-内酰胺类抗生素的复合制剂治疗不动杆菌属感染,对于一般感染,舒巴坦的常用剂量不超过4.0 g/d,对多重耐药鲍曼不动杆菌(MDR-AB)、广泛耐药鲍曼不动杆菌(XDR-AB)、全耐药鲍曼不动杆菌(PDR-AB)感染参照国外资料推荐可增加至6.0 g/d,甚至8.0 g/d,分3~4次给药(C级)。

Munoz-Price和Weinstein[3]建议对于MDR-AB引起的肺部及血流感染,舒巴坦的使用剂量必须达到6~9 g/d,该治疗剂量的临床有效率为46%~75%(C级)。Betrosian等[4]的临床研究结果证实,高剂量的氨苄西林/舒巴坦(舒巴坦3 g,1次/8 h,9 g/d),每次持续1 h静脉滴注,对控制MDR-AB所致重症呼吸机相关性肺炎具有与多黏菌素相当的疗效(C级)。

三、评论

目前,舒巴坦主要用于耐多药不动杆菌属感染的联合治疗,国外建议剂量可高达9 g/d,但其安全性特别是对肾功能不全者的研究尚不充分。

(王明贵)

头孢哌酮/舒巴坦

头孢哌酮/舒巴坦(cefoperazone/sulbactam)是第一个在临床应用的第三代头孢菌素酶抑制剂的复合制剂。

一、说明书摘要[1]
1.适应证:

上下呼吸道感染、上下泌尿道感染、腹膜炎、胆囊炎、胆管炎和其他腹腔内感染、败血症、脑膜炎、皮肤和软组织感染、骨骼和关节感染、盆腔炎、子宫内膜炎、淋病和其他生殖系统感染。

2.用法用量:

头孢哌酮/舒巴坦(2∶1制剂),常用剂量为3 g,1次/12 h,严重感染可增加至12 g/d,舒巴坦最大剂量为4 g/d,分2~4次给药。肌酐清除率为15~30 ml/min的患者舒巴坦的最大剂量为2 g/d。

二、超说明书用药
(一)超适应证
1.用于粒细胞减少发热的经验治疗:

中华医学会血液学分会、中国医师协会血液科医师分会2012年制定的中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南[2]中推荐,头孢哌酮/舒巴坦单药用于高危患者的初始经验性抗菌治疗。如果使用碳青霉烯类抗菌药物初始经验性治疗疗效不佳,可以改用对多重耐药非发酵菌具有良好抗菌活性的药物,如头孢哌酮/舒巴坦等(C级)。

国外2项回顾性临床研究结果均表明[3,4]:头孢哌酮/舒巴坦4 g/2 g,1次/12 h单用方案[3]或2 g/1 g,1次/8 h联合万古霉素方案均可有效治疗粒细胞减少伴发热(C级)。

在我国的一项多中心、随机、双盲、对照研究[5]中,血液系统肿瘤出现中性粒细胞缺乏发热的住院患者216例,随机接受头孢哌酮/舒巴坦或亚胺培南联合阿米卡星治疗。头孢哌酮/舒巴坦联合阿米卡星组患者126例,临床有效率为69.0%;亚胺培南联合阿米卡星组患者90例,临床有效率为74.4%,两组比较差异无统计学意义(C级)。

(王明贵)

哌拉西林/他唑巴坦

哌拉西林/他唑巴坦(piperacillin/tazobactam)是经典的青霉素类加酶抑制剂组成的复方制剂。

一、说明书摘要[1]
1.适应证:

下呼吸道感染、泌尿道感染(混合感染或单一细菌感染)、腹腔内感染、皮肤及软组织感染、细菌性败血症、妇科感染,与氨基糖苷类药物联合用于中性粒细胞减少症患者的细菌感染、骨与关节感染、多种细菌混合感染。

2.用法用量:

成人常用剂量为4.5 g/次,1次/8 h,最大剂量4.5 g/次,1次/6 h静脉滴注。肾功能不全患者需相应调整用量。

二、超说明书用药
(一)超适应证

国外指南推荐:哌拉西林/他唑巴坦可用于某些存在术后需氧与厌氧菌混合感染可能的术前预防用药。美国卫生系统药师学会、感染病学会、外科感染学会及卫生系统流行病学会共同制定的指南推荐,肝移植手术时预防性应用抗生素可首选哌拉西林/他唑巴坦,推荐剂量为:术前单次给药3.375 g[2](A级)。

(二)超用法

延长滴注时间[3]:Lodise等[4]分析延长哌拉西林/他唑巴坦滴注时间对铜绿假单胞菌感染患者临床疗效的影响,102例患者接受延长哌拉西林/他唑巴坦给药时间方案(3.375 g/次,1次/8 h,每次滴注4 h),92例患者接受哌拉西林/他唑巴坦常规给药(3.375 g/次,1次/4 h或1次/6 h,每次滴注30 min),结果显示延长滴注时间能显著降低患者的病死率,并缩短住院时间(C级)。

我国一项随机、前瞻性、对照试验研究[5]观察哌拉西林/他唑巴坦延长输注时间(4.5 g/次,1次/6 h,使用输液泵延长给药时间至3 h)治疗医院获得性肺炎(HAP)患者的临床疗效,结果显示延长哌拉西林/他唑巴坦输注时间对较高MIC值的革兰阴性菌所致HAP的血药浓度更加稳定,临床疗效确切(C级)。

(王明贵)

第二章 氨基糖苷类抗生素

氨基糖苷类抗生素是从链霉菌或小单胞菌培养液中提取,或以天然品为原料半合成制取的一类水溶性碱性抗生素。临床常用的品种有链霉素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星、依替米星、异帕米星及大观霉素等。氨基糖苷类抗生素属静止期杀菌药,其杀菌作用呈浓度依赖性。目前多个临床研究及荟萃分析结果表明,该类药物日剂量单次给药较相同剂量多次给药具有更好的临床疗效和细菌清除率,毒性降低或无差异。国家药典委员会制定的临床用药须知中建议:1次/d的给药方案可安全地用于肾功能正常的成人、儿童、中性粒细胞减低等患者,其疗效至少与日剂量相同而多次给药相仿,并可能减低药物毒性反应@[1]。本文主要介绍几种超说明书用法资料较多的药物。

链霉素

链霉素(streptomycin)对某些革兰阴性杆菌和结核分枝杆菌有较好的抗菌活性,但对多数革兰阳性菌抗菌活性较差。

一、说明书摘要[2]
1.国内已批准的适应证:

(1)与其他抗结核药物联合用于结核分枝杆菌所致各种结核病的初始治疗,或其他敏感分枝杆菌感染;(2)单用于治疗土拉菌病,或与其他抗菌药物联合用于鼠疫、腹股沟肉芽肿、布鲁菌病及鼠咬热等的治疗;(3)与青霉素或氨苄西林联合治疗草绿色链球菌或肠球菌所致的心内膜炎。

2.用法用量:

肌内注射,成人常用量为0.5 g/次,1次/12 h。草绿色链球菌性心内膜炎:1.0 g/次,1次/12 h,疗程7 d,合用青霉素;继以0.5 g/次,1次/12 h,疗程7 d。治疗肠球菌性心内膜炎:1.0 g/次,1次/12 h,疗程14 d,合用青霉素;继以0.5 g/次,1次/12 h,疗程28 d。鼠疫:0.5~1.0 g/次,1次/12 h,疗程10 d,合用四环素。土拉菌病:0.5~1.0 g/次,1次/12 h,疗程7~14 d。结核病:0.5 g/次,1次/12 h或0.75 g/次,1次/d,合用其他抗结核药。布鲁菌病:0.5~1.0 g/次,1次/12 h,疗程≥21 d,合用四环素。

二、超说明书用药
(一)超适应证
1.预防人免疫缺陷病毒(HIV)患者的感染:

IDSA指南[3]推荐,HIV患者预防机会性感染的剂量为15 mg·kg–1·次–1,1次/d,肌内注射或25 mg·kg–1·次–1,肌内注射,3次/周(C级)。

2.非结核分枝杆菌感染:

美国胸科协会(ATS)和美国抗感染学会(IDSA)[4]推荐可选用链霉素25 mg·kg–1·次–1,肌内注射,每周2次或每周3次,联合其他抗菌药物治疗鸟型分枝杆菌及利福平耐药的堪萨斯分枝杆菌感染(A级)。

3.惠普尔病(Whipple病):

桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)[5]推荐对青霉素或头孢菌素过敏者可选用链霉素(1.0 g/次,1次/d,肌内注射)联合磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(TMP-SMX,1片/次,1次/12 h,口服)治疗10~14 d后,改为TMP-SMX 1片/次,1次/12 h,口服,治疗1年(C级)。

(崔俊昌)

庆大霉素

庆大霉素(gentamicin)对包括铜绿假单胞菌在内的多种革兰阴性菌有较好的抗菌活性,是临床上用于治疗各种革兰阴性菌感染的药物之一。

一、说明书摘要[1]
1.国内已批准的适应证:

(1)治疗敏感革兰阴性杆菌,如大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌以及葡萄球菌甲氧西林敏感株所致的严重感染,如败血症、下呼吸道感染、肠道感染、盆腔感染、腹腔感染、皮肤软组织感染、复杂性尿路感染等。治疗腹腔感染及盆腔感染时应与抗厌氧菌药物合用。与青霉素(或氨苄西林)合用可治疗肠球菌属感染。(2)对于敏感细菌所致中枢神经系统感染,如脑膜炎、脑室炎,可同时用本品鞘内注射作为辅助治疗。

2.用法用量:

本品肌内注射或稀释后静脉滴注,成人常用量为80 mg(8万单位)/次,或1.0~1.7 mg·kg–1·次–1,1次/8 h或5 mg·kg–1·次–1,1次/d。疗程为7~14 d。鞘内及脑室内给药,成人剂量为4~8 mg/次,1次/2~3 d。肾功能不全患者需调整用量。

二、超说明书用药
(一)超适应证
1.联合其他抗菌药物治疗感染性心内膜炎:

IDSA指南[2]推荐可选用庆大霉素1.0 mg·kg–1·次–1,1次/8 h,静脉滴注,加多西环素100 mg,1次/12 h,静脉滴注,治疗艾滋病患者巴尔通体属感染性心内膜炎(B级)。

美国心脏协会专家共识[3]推荐可应用庆大霉素联合其他抗菌药物治疗巴尔通体属、链球菌及牛链球菌、耐青霉素肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等感染引起的细菌性心内膜炎(B级)。

2.预防操作及术后感染:

英国胃肠病学会[4]推荐,在进行内窥镜下逆行胰胆管造影时可静脉给予单剂量的庆大霉素1.5 mg/kg预防胆管炎(B级)。IDSA指南[5]推荐对β-内酰胺类药物过敏且存在高感染风险的外科手术患者,静脉给予单剂量的庆大霉素5 mg/kg预防感染,对接受胃十二指肠手术的患者,术前可静脉给予庆大霉素联合氯林可霉素预防感染;结肠手术患者,术前可给予静脉单剂量甲硝唑及庆大霉素预防感染;头颈部手术患者,术前可给予庆大霉素联合克林霉素预防感染;接受前列腺手术的患者,若考虑大肠埃希菌为主要病原菌时,术前可给予庆大霉素预防感染(C级)。

(二)超用法

口服用药:一项前瞻性非随机对照试验研究结果表明[6],使用庆大霉素口服清除胃肠道定植的碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌安全有效;另一项随机对照试验研究结果表明[7],庆大霉素口服可有效去除定植在口咽及胃肠道的耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌(C级)。

(崔俊昌)

阿米卡星

阿米卡星(amikacin)对多数肠杆菌科细菌抗菌活性较好,对铜绿假单胞菌、不动杆菌属、葡萄球菌属中甲氧西林敏感株亦有抗菌活性,但对链球菌属及肠球菌属抗菌活性较差,对厌氧菌无效。

一、说明书摘要[1]
1.目前国内已批准的适应证:

(1)铜绿假单胞菌及部分其他假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、不动杆菌属、普罗威登斯菌属等敏感革兰阴性杆菌与葡萄球菌属(甲氧西林敏感株)所致严重感染,如菌血症或败血症、细菌性心内膜炎、下呼吸道感染、骨关节感染、胆道感染、腹腔感染、复杂性尿路感染、皮肤软组织感染等;(2)由于本品对多数氨基糖苷类钝化酶稳定,适用于治疗对卡那霉素、庆大霉素或妥布霉素耐药革兰阴性菌株所致的严重感染。

2.用法用量:

成人肌内注射或静脉滴注,单纯性尿路感染对常用抗菌药耐药者,0.2 g/次,1次/12 h;用于其他全身感染,7.5 mg·kg–1·次–1,1次/12 h,或15 mg·kg–1·次–1,1次/d。成人不超过1.5 g/d,疗程不超过10 d。肾功能不全患者需调整剂量。

二、超说明书用药
(一)超适应证
1.非结核分枝杆菌感染:

美国疾病预防控制中心关于HIV患者机会性感染预防和治疗指南[2]推荐,阿米卡星(10~15 mg/kg,1次/d,静脉滴注)联合其他抗菌药物,治疗HIV患者播散性鸟分枝杆菌复合群感染(C级)。桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)[3]推荐对于严重脓肿分枝杆菌播散性感染,在应用克拉霉素6个月的基础上,可在初始2~6周内加用阿米卡星(7.5~10.0 mg/kg,1次/d,静脉滴注)及亚胺培南或头孢西丁治疗(C级);偶然分枝杆菌感染可选用阿米卡星(7.5~10.0 mg/kg,1次/d,静脉滴注)联合头孢西丁及丙磺舒治疗2~6周,然后口服TMP-SMX或多西环素2~6个月(C级)。

2.细菌性脑膜炎:

IDSA细菌性脑膜炎管理指南[4]推荐可选用阿米卡星15 mg/kg,1次/8 h,静脉滴注治疗敏感菌引起的细菌性脑膜炎(A级)。

3.预防用药:

一项回顾性队列研究结果显示[5],较环丙沙星单用,阿米卡星联合环丙沙星可显著降低经直肠超声前列腺活检所致败血症的发生率(C级)。

(崔俊昌)

奈替米星

奈替米星(netilmicin)抗菌谱与庆大霉素相似。本品对氨基糖苷乙酰转移酶AAC-(3)稳定,故对因产生该酶而对卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素及西索米星等耐药的菌株亦可能有抗菌作用。

一、说明书摘要[1]
1.国内批准的适应证:

(1)治疗敏感革兰阴性杆菌所致严重感染,如铜绿假单胞菌、变形杆菌属(吲哚阳性和阴性)、大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属及枸橼酸杆菌属等所致的新生儿脓毒症、败血症、中枢神经系统感染(包括脑膜炎)、泌尿生殖系统感染、呼吸道感染、胃肠道感染、腹膜炎、胆道感染、皮肤或骨骼感染、中耳炎、鼻窦炎、软组织感染、李斯特菌病等。(2)本品亦可与其他抗菌药物联合用于治疗葡萄球菌感染,但对耐甲氧西林葡萄球菌感染常无效。

2.用法用量:

肾功能正常的成人可肌内注射或稀释后静脉滴注,1.3~2.2 mg/kg,1次/8 h,或2.00~3.25 mg/kg,1次/12 h;治疗复杂性尿路感染,1.5~2.0 mg/kg,1次/12 h。疗程均为7~14 d。日最高剂量不超过7.5 mg/kg。肾功能减退患者需调整剂量,并且用药期间应定期检查肾功能。

二、超说明书用药

超用法:Mauracher等[2]观察了奈替米星日剂量单次给药和3次给药方案在严重系统感染中的有效性和安全性,结果表明,日剂量单次用药的临床疗效要优于日剂量3次给药(C级)。

(崔俊昌)

妥布霉素

妥布霉素(tobramycin)与青霉素及头孢菌素类联合,对铜绿假单胞菌及多数肠杆菌科细菌有协同作用。通用名称为硫酸妥布霉素注射液。

一、说明书摘要[1]
1.目前国内已批准的适应证:

(1)铜绿假单胞菌、变形杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属所致的新生儿脓毒症、败血症、中枢神经系统感染(包括脑膜炎)、泌尿生殖系统感染、肺部感染、胆道感染、腹腔感染及腹膜炎、骨骼感染、烧伤、皮肤软组织感染、急性与慢性中耳炎、鼻窦炎等,或与其他抗菌药物联合用于葡萄球菌感染(耐甲氧西林菌株无效);(2)用于铜绿假单胞菌脑膜炎或脑室炎时可鞘内注射给药;(3)用于支气管及肺部感染时可同时雾化吸入本品作为辅助治疗。

2.用法用量:

肌内注射或静脉滴注。成人:1.0~1.7 mg/kg,1次/8 h,疗程7~14 d。

二、超说明书用药
(一)超适应证
1.普罗维斯登菌属、柠檬酸杆菌属所引起的复杂性、复发性尿路感染:

美国说明书[2]中推荐的适应证包括普罗维斯登菌属、柠檬酸杆菌属所引起的复杂性、复发性尿路感染(A级)。

2.预防术后感染:

美国术前抗生素用药指南[3]推荐,对存在高感染风险的手术患者选用妥布霉素(1.0~1.7 mg/kg,1次/8 h,静脉滴注)联合其他药物如甲硝唑、喹诺酮类等预防胆道手术、肠道手术、腹腔镜手术、子宫切除术、肝移植、胰脏及胰脏-肾脏移植术及整形外科手术的术后感染;妥布霉素联合克林霉素预防剖宫产、经直肠前列腺活检术后感染;妥布霉素联合氟喹诺酮预防泌尿道手术术后感染(A级)。

3.预防连续静脉血液透析患者感染:

美国克利夫兰诊所抗生素应用指南[4]推荐,可选用单次剂量妥布霉素5~6 mg/kg预防连续静脉血液透析患者感染(C级)。

(二)超用法

一项随机交叉研究[5]观察了妥布霉素日剂量(10 mg·kg–1·d–1)单次用药和3次用药相比对囊性纤维化儿童抗假单胞菌感染的疗效,结果表明两种给药方案的疗效和肾毒性相当,无明显差异(B级)。

(崔俊昌)

第三章 喹诺酮类抗菌药

喹诺酮类(quinolones),又称吡酮酸类或吡啶酮酸类,是人工合成的抗菌药,以细菌的脱氧核糖核酸(DNA)为靶点,阻碍DNA回旋酶合成,造成细菌DNA的不可逆损害,达到抗菌效果。

喹诺酮类药物多数具有抗菌谱广、组织穿透性强、细胞内浓度高、生物利用度高等优点,并兼有注射与口服2种制剂。喹诺酮抗菌药属浓度依赖性杀菌药物,对于半衰期较长的药物,如莫西沙星和左氧氟沙星临床多提倡每日1次给药。对半衰期较短的药物,如环丙沙星,因其毒性的浓度依赖原因尚不提倡每日1次应用。近年来曾开发出许多抗菌活性优异的喹诺酮类药物,如曲伐沙星、格帕沙星、加替沙星及斯帕沙星等,但皆因不良反应而停止应用或很少应用。喹诺酮类常见的不良反应是Q-T间期延长、室内传导阻滞、血糖异常、光过敏及肝功能损害等。鉴于以上原因,本共识仅介绍目前在临床广泛应用并较为安全的药物超说明书用法。

环丙沙星

环丙沙星(ciprofloxacin)可有效抑制包括铜绿假单胞菌在内的多数革兰阴性菌,对革兰阳性球菌也有一定活性,对厌氧菌敏感性较差。

一、说明书摘要[1]
1.国内批准的适应证:

环丙沙星敏感的病原菌引起的单纯性及复杂性感染。成人患者的泌尿道感染、下呼吸道感染、HAP、皮肤和软组织感染、骨和关节感染、复杂性腹腔内感染(通常与甲硝唑联合使用)、急性鼻窦炎、慢性细菌性前列腺炎及粒细胞缺乏症伴发热患者的经验性治疗。

2.用法用量:

本品推荐静脉滴注,静脉滴注环丙沙星注射液时间应>60 min。成人推荐剂量为200 mg/次或400 mg/次,1次/8或12 h,复杂性腹腔内感染常同时与甲硝唑联合使用。重度粒细胞缺乏症伴发热患者的经验性治疗方案为环丙沙星联合哌拉西林静脉滴注。

二、超说明书用药
(一)超适应证
1.慢性化脓性中耳炎:

欧洲已经批准该适应证[2],成人用药剂量为400 mg/次,1次/8或12 h,推荐疗程为7~14 d(A级)。

2.外耳道炎:

国外一项环丙沙星联合听觉病灶局部切除术治疗23例坏死性外耳道炎患者的研究结果表明,环丙沙星对坏死性外耳道炎有一定疗效[3](C级)。

3.细菌性脑膜炎:

美国感染病协会细菌性脑膜炎治疗指南[4]推荐超剂量环丙沙星用于铜绿假单胞菌所致细菌性脑膜炎的成人患者,800~1 200 mg/d,1次/8 h或1次/12 h,同时应考虑联合氨基糖苷类药物(B级)。

三、评论

国外环丙沙星治疗铜绿假单胞菌所致细菌性脑膜炎时推荐剂量很高,缺少国内应用经验,仅供国人应用时参考。

(陈愉)

氧氟沙星

氧氟沙星(ofloxacin)为第二代氟喹诺酮类药物,对部分革兰阴性菌及少数阳性菌有一定的抗菌作用。

一、说明书摘要[1]
1.国内批准的适应证:

泌尿生殖系统感染,包括单纯和复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈炎(包括产酶株所致者);呼吸道感染,包括敏感革兰阴性杆菌所致支气管感染急性发作及肺部感染;胃肠道感染,由志贺菌属、沙门菌属、产肠毒素大肠杆菌、亲水气单胞菌、副溶血弧菌等所致;伤寒;骨和关节感染;皮肤软组织感染;败血症等全身感染。

2.用法用量:

氧氟沙星口服常用剂量为成人0.2~0.3 g/次,1次/12 h或遵医嘱。单纯性淋病患者0.4 g/次,单剂。

二、超说明书用药
(一)超适应证

耐多药结核(MDR-TB):WHO公布的耐药结核病规划管理指南(2011年)[2]指出,对于MDR-TB患者,推荐联合使用氟喹诺酮类药物,如左氧氟沙星、莫西沙星和氧氟沙星(A级)。

(陈愉)

左氧氟沙星

左氧氟沙星(levofloxacin)是迄今处方量最大的喹诺酮药物,其相对安全性已得到证明,在较大剂量时(500或750 mg/d)对肺炎链球菌活性好,也称为"呼吸喹诺酮"。

一、说明书摘要[1,2]
1.国内批准的适应证:

适用于18岁及以上患者由敏感菌引起的呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染、皮肤软组织感染、肠道感染、外伤、烧伤及手术后伤口感染、腹腔感染。

2.用法用量:

左氧氟沙星口服制剂的推荐剂量为500 mg/次,1次/d。注射剂的推荐剂量为500或750 mg/次,1次/d,缓慢滴注,滴注时间 ≥60 min。

二、超说明书用药
(一)超适应证
1.MDR-TB:

WHO公布的耐药结核病规划管理指南(2011年)[3]推荐,MDR-TB患者联合使用氟喹诺酮类药物,如左氧氟沙星、莫西沙星和氧氟沙星(A级)。

2.幽门螺杆菌(helicobacter pylori,HP)感染:

(1)欧洲Maastricht-Ⅲ共识[4]推荐补救治疗方案为含铋剂的四联疗法[质子泵抑制剂、铋剂加2种抗生素(阿莫西林、克拉霉素和甲硝唑中任选2种)],Maastricht-Ⅳ推荐[5]含左氧氟沙星的三联疗法(B级)。(2)意大利Nista等[6]的平行对照试验(300例)结果显示,含左氧氟沙星的三联疗法的HP根除率显著高于质子泵抑制剂标准三联疗法,如作为一线方案较标准疗法更加有效(B级)。

(二)超用法
1.MDR-TB:

WHO公布的耐药结核病规划管理指南(2011年)[3]推荐MDR-TB患者使用新一代氟喹诺酮类药物,如左氧氟沙星(750 mg/d或更高剂量)(A级)。

2.重症社区获得性肺炎:

欧洲成人下呼吸道感染治疗指南[7]指出,对于存在铜绿假单胞菌感染风险的重症社区获得性肺炎患者,推荐治疗方案为抗假单胞菌的头孢类药物、含β-内酰胺酶抑制剂的青霉素族药物和碳青霉烯类药物其中之一,联合环丙沙星治疗。而环丙沙星的替代药物可选用高剂量左氧氟沙星,750 mg/d或500 mg/次,2次/d(A级)。

三、评论

推荐左氧氟沙星用于HP感染及MDR-TB的长期治疗,但长期服用者不良反应事件的远期风险仍然未确定,尚需进一步临床观察。对于有铜绿假单胞菌感染风险的重症社区获得性肺炎,高剂量左氧氟沙星可作为联合药物之一。

(陈愉)

莫西沙星

莫西沙星(moxifloxacin)因在第三代基础上又增加了对某些厌氧菌的抗菌活性,也被称为"第四代喹诺酮"。因其对肺炎链球菌有较好的抗菌活性,故又称为"呼吸喹诺酮"。

一、说明书摘要[1,2]
1.国内已经批准的适应证:

18岁及以上患者上呼吸道和下呼吸道感染,如急性鼻窦炎、慢性支气管炎急性发作、HAP以及皮肤和软组织感染。注射剂型也可用于复杂腹腔感染包括混合细菌感染(如脓肿)。

2.用法用量:

(1)静脉滴注,推荐剂量为0.4g,1次/d,给药时间应为90 min。(2)口服,推荐剂量为0.4 g,1次/d,服药时间不受饮食影响。治疗疗程应该根据感染的严重程度及部位而定,0.4 g莫西沙星注射液的疗程应<14 d。

二、超说明书用药
(一)超适应证
1.盆腔炎:

欧洲、美国说明书[3,4]均批准莫西沙星联合其他敏感抗菌药治疗轻度至中度盆腔炎(包括输卵管炎和子宫内膜炎)、输卵管、卵巢或盆腔脓肿。推荐剂量为成人400 mg,1次/d,推荐疗程为14 d(A级)。

2.前列腺炎:

我国2014年泌尿外科疾病诊断治疗指南[5]推荐可用喹诺酮类(如莫西沙星)治疗前列腺炎(B级)。

3.HP感染:

对以莫西沙星为基础的三联疗法与标准三联或四联疗法治疗HP感染的数据(1 263例)进行荟萃分析[6],表明前者更有效,具有更好的耐受性(B级)。

4.MDR-TB:

WHO公布的耐药结核病规划管理指南(2011年)[7]指出,对于MDR-TB患者,推荐使用氟喹诺酮类药物,如左氧氟沙星、莫西沙星及氧氟沙星(A级)。

(二)超用法

结核性脑膜炎:Ruslami等[8]评估了强化期采用高剂量利福平(600 mg·kg–1·次–1)和高剂量莫西沙星(800 mg·kg–1·次–1)治疗结核性脑膜炎的价值。该研究将60例患者随机分配到接受标准剂量和高剂量利福平组,所有患者均同时应用异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇抗结核治疗,根据莫西沙星应用情况将上述2组各分为3个亚组(未应用莫西沙星组、标准剂量组、高剂量组)。经过14 d强化治疗后继续标准抗结核治疗(常规剂量、四联疗法)。结果显示,高剂量利福平改善了患者存活率,而高剂量莫西沙星虽然对存活率无影响,但血浆和脑脊液药物浓度成比例增加,提高了疗效,同时并未观察到高剂量利福平和高剂量莫西沙星增加药物相关的不良反应(C级)。

三、评论

莫西沙星除对呼吸道、腹腔及盆腔感染有效之外,对根除HP及MDR-TB的治疗也是有效的药物之一,但长疗程使用莫西沙星的安全性尚需进一步观察。

(陈愉)

第四章 大环内酯类抗生素
红霉素

红霉素(erythromycin)为14元环大环内酯类抗生素,其抗菌谱主要为多数革兰阳性菌及某些革兰阴性球菌及非典型病原体,属于时间依赖性抗菌药物。

一、说明书摘要[1,2]
1.适应证:

(1)可作为青霉素过敏患者治疗下列感染的替代用药:溶血性链球菌、肺炎链球菌等所致的急性扁桃体炎、急性咽炎、鼻窦炎;溶血性链球菌所致猩红热、蜂窝织炎;白喉及白喉带菌者;气性坏疽、炭疽、破伤风;放线菌病;梅毒;李斯特菌病等。(2)军团菌病。(3)肺炎支原体肺炎。(4)肺炎衣原体肺炎。(5)衣原体属、支原体属所致泌尿生殖系感染。(6)沙眼衣原体结膜炎。(7)淋病奈瑟菌感染。(8)厌氧菌所致口腔感染。(9)空肠弯曲菌肠炎。(10)百日咳。

2.用法用量:

口服,成人0.25~0.50 g/次,1次/6~8 h。军团菌病患者0.5~1.0 g/次,1次/6 h。静脉滴注:成人0.5~1.0 g/次,1次/8~12 h。治疗军团菌病剂量可增加至1.0 g/次,1次/6~8 h静脉滴注。

二、超说明书用药
(一)超适应证及超用法
1.弥漫性泛细支气管炎(diffuse panbronchiolitis,DPB):

日本厚生省确定的DPB治疗方案[3]的首选药物为红霉素,400~600 mg/次,口服,1次/d。处于疾病初期的病例经过6个月治疗恢复正常的可以停药;对于疾病进展期的病例经过2年治疗病情稳定者可以停药,但对于伴有严重呼吸功能障碍的病例,需要更长时间给药(A级)。Schultz[4]对18项关于大环内酯类治疗DPB研究的分析结果表明,红霉素小剂量长程(>2个月)治疗可使患者的临床症状和肺功能得到改善。Kudoh等[5]对498例DPB患者进行存活率调查,发现长期应用小剂量红霉素治疗的DPB患者存活率较给予常规抗生素及抗假单胞菌抗生素者明显提高(B级)。

2.支气管扩张:

长期应用红霉素可以减少支气管扩张患者的急性发作次数,改善肺功能。Serisier等[6]进行的随机双盲对照研究结果显示,与安慰剂相比,琥乙红霉素400 mg/次,1次/12 h,共12个月治疗组显著减少每年的急性发作次数且延缓肺功能的恶化(B级)。

3.慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺):

大环内酯类抗生素可降低慢阻肺患者急性加重频率,但文献报道的红霉素日应用剂量不等,使用时间从6周到24个月不等,故最佳剂量和疗程目前并不确定。Suzuki等[7]进行了一项前瞻性的随机对照研究,试验组应用红霉素200~400 mg/d,共12个月,以维生素B2做为对照组,结果显示,与对照组相比长期应用红霉素可减少慢阻肺急性发作的次数(P<0.000 1)及因其导致的住院治疗(P=0.000 7)(C级)。

三、评论

红霉素与其他14元环大环内酯类抗生素,如后面提到的克拉霉素、罗红霉素类似,除抗菌作用外,还具有非特异性抗炎和免疫调节作用,可长期服用治疗DPB。长期应用用于预防慢阻肺、支气管扩张急性发作的安全性基本得到证实,但对下呼吸道细菌微生态平衡有何影响尚不清楚。

(赵铁梅)

阿奇霉素

阿奇霉素(azithromycin)为15元环大环内酯类药物,属于时间依赖性且有较长抗生素后效应的抗菌药物。阿奇霉素是社区获得性呼吸道感染的常用药物,也可以用于某些性传播疾病。

一、说明书摘要[1,2]
1.适应证:

对其敏感的细菌所引起的下列感染:支气管炎、肺炎等下呼吸道感染;皮肤和软组织感染;急性中耳炎;鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染。性传播疾病中由沙眼衣原体所致的单纯性生殖器感染;非多重耐药淋球菌所致的单纯性生殖器感染及由杜克嗜血杆菌引起的软下疳。

2.用法用量:

口服制剂:阿奇霉素应每日口服给药1次,其疗程及使用方法如下:对沙眼衣原体、杜克嗜血杆菌或敏感淋球菌所致的性传播疾病,仅需单次口服本品1.0 g。对其他感染的治疗:0.5 g/次,1次/d,总剂量1.5 g。或总剂量相同,首日服用0.5 g,第2~5天0.25 g/次,1次/d。静脉滴注:治疗特定病原体引起的社区获得性肺炎时,推荐剂量为0.5 g/次,1次/d,至少2 d。静脉给药后需继以阿奇霉素口服序贯治疗,0.5 g/次,1次/d,静脉及口服疗程为7~10 d。治疗特定病原体引起的盆腔炎性疾病时,推荐剂量为0.5 g/次,1次/d,1~2 d后继以阿奇霉素口服序贯治疗,0.25 g/次,1次/d,静脉和口服总疗程为7 d。

二、超说明书用药
(一)超适应证

斑疹伤寒:近年观察,大环内酯类抗生素对斑疹伤寒有效,疗程5~7 d。Phimda等[3]的研究结果显示,阿奇霉素(首剂1 g,之后500 mg/次,1次/d,共3 d)与多西环素(首剂200 mg,之后100 mg/次,1次/12 h,共7 d)治疗斑疹伤寒疗效相当(B级)。

(二)超用法
1.囊性肺纤维化(cystic fibrosis, CF):

研究结果显示,长期应用阿奇霉素可能改善CF患者的肺功能,减少急性发作。欧洲囊性肺纤维化相关指南[4]中将阿奇霉素作为治疗的推荐药物之一(A级)。Florescu等[5]对阿奇霉素治疗CF的疗效进行了荟萃分析,纳入4项随机对照研究,共368例患者。与安慰剂相比,阿奇霉素(250~500 mg/d,13~52周)治疗组FEV1增加了3.53%(P=0.05),FVC增加了4.24%(P=0.000 2);对有铜绿假单胞菌定植的患者肺功能的改善更显著,阿奇霉素治疗组FEV1增加了4.66%(P=0.009),FVC增加了4.64%(P=0.000 3)(B级)。

2.支气管扩张症:

使用小剂量阿奇霉素治疗反复发作的支气管扩张症有一定效果。Zhuo等[6]对非CF所致支气管扩张患者长期应用大环内酯类治疗的荟萃分析结果显示,与安慰剂组相比,阿奇霉素治疗6~12个月可显著减少支气管扩张急性发作次数(OR=0.28,95%CI为0.15~0.52)(B级)。

3.慢阻肺:

长期应用阿奇霉素可减少慢阻肺急性发作的次数及住院次数。Albert等[7]进行了多中心、双盲、随机对照研究,入选了1 142例患者,应用阿奇霉素250 mg,1次/d,治疗1年。与安慰剂相比,阿奇霉素治疗组慢阻肺急性发作次数减少(分别为1.83次和1.48次,P=0.01);阿奇霉素治疗组圣乔治评分的改善显著高于安慰剂组(B级)。

4.闭塞性细支气管炎:

阿奇霉素可改善闭塞性细支气管炎患者的肺功能。Vos等[8]回顾性研究了107例肺移植术后继发闭塞性细支气管炎的患者,应用阿奇霉素治疗(3.1±1.9)年,结果显示,与未应用阿奇霉素的患者相比,阿奇霉素治疗3~6个月后40%的患者FEV1增加>10%(C级)。Vos等[9]进行了双盲随机对照研究,应用阿奇霉素(250 mg/d连续5 d,之后250 mg/次,每周3次,共2年)与安慰剂比较预防肺移植术后闭塞性细支气管炎的发生率,结果显示,与安慰剂组相比,阿奇霉素组闭塞性细支气管炎的发生率降低(分别为44.2%和12.5%),阿奇霉素组52.2%的患者FEV1得到改善(B级)。

5.弥漫性泛细支气管炎:

阿奇霉素可用于弥散性泛细支气管炎的治疗。李惠萍等[10]以阿奇霉素为主的综合措施治疗51例临床诊断的弥漫性泛细支气管炎患者,总疗程6~12个月,14例患者完全缓解,34例好转(C级)。

(赵铁梅)

克拉霉素

克拉霉素(clarithromycin)是14元环大环内酯类抗生素,可用于敏感细菌所致呼吸道感染及皮肤软组织感染,也可联合其他药用于分枝杆菌感染,属于时间依赖性抗菌药物。

一、说明书摘要[1]
1.适应证:

对其敏感的致病菌引起的感染:(1)下呼吸道感染(如支气管炎、肺炎);(2)上呼吸道感染(如咽炎、鼻窦炎);(3)皮肤及软组织感染(如毛囊炎、蜂窝组织炎、丹毒);(4)由鸟型分枝杆菌或细胞内分枝杆菌引起的局部或弥散性感染,由海龟分枝杆菌、意外分枝杆菌或堪萨斯分枝杆菌引起的局部感染;(5)适用于CD4淋巴细胞数≤100/μl的HIV感染的患者,预防由弥散性鸟型分枝杆菌引起的混合感染;(6)与胃酸抑制剂合用时,克拉霉素也适用于根除幽门螺杆菌,从而减少十二指肠溃疡的复发;(7)牙源性感染的治疗。

2.用法用量:

口服,成人常用的推荐剂量为250 mg/次,1次/12 h,严重感染时剂量增加至500 mg/次,1次/12 h。疗程为5~14 d,肺炎和鼻窦炎疗程为6~14 d。

二、超说明书用药
(一)超适应证及超用法
1.慢性鼻-鼻窦炎:

临床研究结果表明,长期小剂量使用克拉霉素可有效改善慢性鼻-鼻窦炎的临床症状。Hashiba和Baba[2]报道,使用克拉霉素治疗慢性鼻窦炎,2周症状改善率为5%,4周累积改善率为48%,12周累积改善率为71.1%(C级)。

2.慢阻肺:

长期小剂量克拉霉素应用可改善稳定期慢阻肺患者的肺功能、临床症状及活动耐力。欧相林等[3]观察了长期小剂量克拉霉素对稳定期慢阻肺的疗效,治疗组在基础治疗的基础上加用克拉霉素250 mg,1次/d,对照组仅用基础治疗,两组疗程均为6个月。结果显示,治疗组6 min步行距离治疗前为(210.5±7.2)m,治疗后为(275.6±11.5)m;呼吸困难评分治疗前为(3.1±0.5)分,治疗后为(1.4±0.7)分,较对照组均有明显改善(P<0.05)(C级)。

3.弥漫性泛细支气管炎:

日本厚生省确定的DPB治疗方针中指出[4],作为红霉素的替代药物,可以选用同类14元环的克拉霉素200 mg/d或400 mg/d,口服,疗程与红霉素类似。疾病初期的病例经过6个月治疗恢复正常的可以停药;疾病进展期的病例经过2年的治疗病情稳定者可以停药,但对于伴有严重呼吸功能障碍的病例,需要长期给药(A级)。

(赵铁梅)

罗红霉素

罗红霉素(roxithromycin)是14元环大环内酯类抗生素,其抗菌谱与红霉素类似,属于时间依赖性抗菌药物。

一、说明书摘要[1]
1.适应证:

化脓性链球菌引起的咽炎及扁桃体炎,敏感菌所致的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作;肺炎支原体或肺炎衣原体所致的肺炎;沙眼衣原体引起的尿道炎和宫颈炎;敏感细菌引起的皮肤软组织感染。

2.用法用量:

成人150 mg/次,口服,1次/12 h;也可300 mg/次,口服,1次/d。

二、超说明书用药
(一)超适应证及超用法
1.支气管扩张:

长期小剂量服用罗红霉素可以改善支气管扩张症稳定期患者的临床症状。刘积锋等[2]将50例支气管扩张症患者随机分为对照组和治疗组,对照组仅口服盐酸氨溴索,治疗组加用罗红霉素0.15 g/次,1次/d,疗程均为6个月。治疗组呼吸困难评分(1.3±0.4)比对照组(1.7±0.4)显著改善(P<0.01)(C级)。

2.慢阻肺:

长期应用小剂量罗红霉素可改善稳定期慢阻肺患者的肺功能、临床症状、活动耐力及生命质量。徐锋等[3]进行了一项前瞻性、随机、对照、开放研究,对照组给予基础治疗,治疗组加用罗红霉素150 mg/次,1次/d,口服,共6个月。治疗组6 min步行距离、呼吸困难评分、咳痰情况、生命质量评分较对照组均有明显改善(均P<0.05)(C级)。

3.慢性鼻-鼻窦炎:

临床研究结果表明,长期小剂量使用罗红霉素可有效改善慢性鼻-鼻窦炎患者的临床症状。欧洲鼻-鼻窦炎鼻息肉诊疗意见书(EPOS 2012)将罗红霉素作为治疗没有鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎的Ⅰb类证据药物推荐[4],建议使用时间应超过12周(A级)。Wallwork等[5]的研究结果显示,罗红霉素150 mg/d共12周,慢性鼻-鼻窦炎的治愈好转率为67%,安慰剂组为22%;对IgE正常患者的治愈好转率更高,可达93%(B级)。

4.风湿性关节炎(RA):

罗红霉素可以改善RA患者的症状和体征。Ogrendik[6]进行了一项随机对照研究,比较罗红霉素(300 mg/次,1次/d,3个月)与安慰剂治疗类风湿关节炎的疗效。结果显示,按照美国风湿病学会的评分标准,罗红霉素治疗组的评分改善率好于安慰剂组(分别为75%,20%,P=0.002)(B级)。

(赵铁梅)

第五章 多肽类及脂肽类抗生素
多黏菌素

多黏菌素(polymyxin)包括多黏菌素B和多黏菌素E(黏菌素),是多黏芽孢杆菌产生的多肽类抗生素,对多数耐药革兰阴性菌具有良好的抗菌作用,对革兰阳性菌及专性厌氧菌抗菌活性差。抗菌作用呈时间依赖性且有较长的T1/2

一、说明书摘要[1]
1.已批准的适应证:

铜绿假单胞菌引起的急性尿路和血流感染;局部用于铜绿假单胞菌所致角膜、结膜感染;鞘内注射用于铜绿假单胞菌所致脑膜炎;其他抗生素治疗无效的革兰阴性菌,如鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属等所致严重感染。

2.用法用量:

(1)静脉滴注:肾功能正常的成人日总量为1.5~2.5 mg/kg(每日总量不超过2.5 mg/kg)。(2)肌内注射:由于导致注射部位剧烈疼痛,不推荐;必要时日总量为2.5~3.0 mg/kg,分次给药,1次/4~6 h。(3)鞘内注射:用于铜绿假单胞菌性脑膜炎,5 mg/次,1次/24 h,使用3~4 d后,改为1次/48 h,脑脊液培养阴性,糖含量恢复正常后2周才可停药。也可以一直使用2.5 mg/次,1次/48 h,直至脑脊液检查正常2周后才可以停药。(4)眼部给药:每侧1~3滴/h,药物起效后增加给药间隔,日总量不超过2.5 mg/kg。结膜下注射用于角膜、结膜铜绿假单胞菌感染的日总量可达10 mg。(5)肾功能不全时应减少该药的剂量。在治疗第1天给予2.5 mg/kg的负荷剂量后,可按照下列方案给药:肌酐清除率为80%~100%时的日剂量为2.5~3.0 mg/kg;清除率为30%~80%的日剂量为1.0~1.5 mg/kg;清除率<25%时,每2~3天1.0~1.5 mg/kg;无尿时每5~7天1.0 mg/kg。

二、超说明书用药
(一)超用药途径

吸入治疗:多黏菌素E(干粉剂型、喷雾剂型、注射剂)单药或联合其他抗生素吸入治疗慢性下呼吸道铜绿假单胞菌感染。

1.囊性纤维化(CF):

已有多项临床研究采用多黏菌素干粉或喷雾吸入治疗CF患者下呼吸道慢性铜绿假单胞菌感染。CF患者对吸入多黏菌素具有良好的耐受性,多数临床研究采用多黏菌素E粉剂25~160 mg/d,分2次吸入,多黏菌素吸入治疗可显著降低CF患者痰菌负荷,且不影响患者的肺功能[2,3](B级)。

2.非CF支气管扩张患者:

近1/3支气管扩张患者存在慢性铜绿假单胞菌感染。一项为期5年的前瞻性队列研究结果证实,多黏菌素E单药或联合妥布霉素吸入治疗可显著缩短非CF支气管扩张患者的住院时间和静脉抗生素的使用量,且两药联合吸入疗效较单药更好[4]。另一项针对稳定期支气管扩张患者的大型随机对照临床研究结果证实,吸入多黏菌素E注射剂(100万IU/次,1次/12 h,持续6个月)组较安慰剂组显著延长支气管扩张患者急性加重的间歇期,吸入多黏菌素使痰菌负荷呈时间依赖性降低[5](B级)。

3.泛耐药革兰阴性菌所致医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎(HAP/VAP):

多黏菌素E吸入联合静脉多黏菌素或其他敏感抗生素治疗可显著提高细菌的清除率、缩短抗生素疗程和住院时间[6,7,8,9]。一项小规模的RCT研究发现,多黏菌素E注射剂吸入治疗(5万IU/次,1次/8 h,28例)与静脉氨基糖苷类抗生素(15例)治疗泛耐药VAP的疗效相当[10](C级)。但多黏菌素E吸入治疗HAP/VAP尚缺少大样本的RCT研究结果证实其疗效和安全性。不推荐单独使用多黏菌素吸入治疗泛耐药革兰阴性菌所致HAP/VAP。

(二)超剂量

众多回顾性研究发现多黏菌素的疗效与其剂量密切相关[11,12,13]。Falagas等[11]对258例使用多黏菌素B治疗泛耐药革兰阴性菌感染患者进行回顾性队列分析后发现,多黏菌素B剂量为100 mg/d的患者病死率高达38.6%,而200 mg/d患者的病死率降至27.8%,当剂量增至300 mg/d时,患者的病死率降至21.7%(P=0.009)(B级)。Dalfino等[12]使用多黏菌素B治疗泛耐药革兰阴性菌感染的前瞻性临床研究发现,多黏菌素B首剂加倍至300 mg,随后150 mg,1次/12 h可获得82%的临床治愈率(C级)。上述2项研究均未发现高剂量多黏菌素加重肾功能的损害。但也有研究表明,>5 mg/kg的日总剂量是多黏菌素导致急性肾功能损害的独立危险因素[14](B级)。

三、评论

耐药革兰阴性杆菌已成为我国院内感染的最主要致病原,可供选择的抗菌药物又十分有限,多黏菌素将是重要的选择之一。但由于其较强的毒副作用,临床应用受到限制,不主张单独应用多黏菌素治疗,建议联合其他敏感抗生素。

(施毅)

万古霉素

万古霉素(vancomycin)属于糖肽类抗生素,通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的交联而使细菌发生溶解,对多种革兰阳性菌均有抗菌活性,包括葡萄球菌、链球菌、肠球菌、厌氧球菌、芽孢杆菌及部分棒状杆菌、梭状芽孢杆菌、李斯特菌等。

一、说明书摘要[1]
1.国内已批准的适应证:

(1)耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及其他细菌所致的感染:败血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、关节炎、灼烧、手术创伤等浅表性继发感染、肺炎、肺脓肿、脓胸、腹膜炎、脑膜炎;(2)长期服用广谱抗生素诱导的由难辨梭状杆菌引起的伪膜性结肠炎;(3)在进行口腔科或上呼吸道外科手术时,用来预防细菌性心内膜炎。

2.用法用量:

本品应静脉滴注,成人通常日剂量为2 g,分4次或2次给予,可根据年龄、体重、症状适当增减。老年人日剂量为1 g,分2次或1次给予。每次静脉滴注均要求在60 min以上,否则易诱发红人综合征。

3.注意事项:

肝肾功能损害患者应慎重给药。

二、超说明书用药
(一)超适应证

预防颅内感染:Tacconelli等[2]比较了万古霉素和头孢唑啉在脑脊液分流手术围手术期预防性使用的疗效及安全性,每组纳入88例患者。结果发现,万古霉素组患者术后分流管感染的发生率显著低于对照组(分别为4%和14%,P=0.03),且术后感染病死率也明显降低(P=0.02)。因此,在MRSA高流行地区可考虑预防性使用万古霉素降低脑脊液分流术后的感染及病死率(B级)。

(二)超剂量

IDSA关于万古霉素治疗指南[3]中提出,为了提高金黄色葡萄球菌所致菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎和医院获得性肺炎等复杂性感染的临床治疗有效率,推荐万古霉素的血药谷浓度需达15~20 mg/L。为了迅速达到以上目标血药浓度,重症患者可考虑应用25~30 mg/kg的负荷剂量(A级)。

(三)超用药途径
1.脑室内给药:

IDSA细菌性脑膜炎治疗指南[4]中提到,中枢神经系统MRSA感染,在全身治疗效果不佳时,可给予5~20 mg万古霉素,1次/d,脑室给药(A级)。

2.手术切口内局部用药:

Theologis等[5]进行的一项回顾性队列研究共纳入215例胸腰椎矫形手术患者,一组患者仅在围手术期预防性全身使用抗菌药物,另一组患者除全身使用抗菌药物外,手术切口内局部加用2 g万古霉素。结果显示,术后90 d内,局部加用万古霉素组患者手术部位感染的发生率为2.6%(4/151),显著低于对照组的10.9%(7/64,P=0.01),且未发生万古霉素相关不良反应(B级)。

三、评论

万古霉素是第一个应用于临床的糖肽类抗菌药物,上市已50余年,是一种获得性耐药相对发生缓慢的药物。应科学合理地应用该药,以进一步延长其临床使用寿命。个体化给药时应尽量进行药物浓度监测。

(施毅)

替考拉宁

替考拉宁(teicoplanin)与万古霉素相同,同属糖肽类抗生素,抗菌谱相似。肾功能损伤低于万古霉素,少数对万古霉素耐药细菌也可能对其敏感。

一、说明书摘要[1]
1.国内已批准的适应证:

各种严重的革兰阳性菌感染,包括不能用青霉素类及头孢菌素类抗生素治疗或上述抗生素治疗失败的严重葡萄球菌感染,或对其他抗生素耐药的葡萄球菌感染:(1)下呼吸道感染、泌尿道感染、败血症、感染性心内膜炎、腹膜炎、骨关节感染、皮肤软组织感染;(2)可作为万古霉素和甲硝唑的替代药。

2.用法用量:

本品可静脉滴注或静脉注射,也可以肌内注射,静脉直接推注时间不少于1 min,静脉滴注时间不少于30 min。中度感染:负荷量第1天为400 mg,维持量静脉或肌内注射200 mg/次,1次/24 h;严重感染:负荷量静脉注射400 mg/次,1次/12 h,连续3次,维持量静脉或肌内注射400 mg/次,1次/24 h;某些临床情况,如严重烧伤感染或金黄色葡萄球菌感染性心内膜炎患者,替考拉宁维持量可能需要达到12 mg/kg。疗程长短依据感染的类型、严重程度和患者的临床反应而定,感染性心内膜炎和骨髓炎的疗程推荐为3周或更长时间。肾功能受损患者,前3天仍然按常规剂量,第4天开始根据血药浓度的测定结果调整治疗用量。持续不卧床腹膜透析的发热患者,第1次负荷剂量为400 mg静脉给药,然后推荐在第1周每袋透析液中按20 mg/L的剂量给药,第3周仅在夜间的透析液袋内按20 mg/L的剂量给药。

二、超说明书用药
(一)超适应证

难辨梭菌感染所致伪膜性结肠炎:台湾和欧洲说明书[2,3]均推荐替考拉宁用于治疗难辨梭菌感染所致伪膜性结肠炎(A级)。Nelson等[4]系统综述了成人难辨梭菌相关腹泻的抗生素治疗,比较了万古霉素(500 mg/次,3~4次/d,10 d,口服)与替考拉宁(100~400 mg/次,2次/d,10 d,口服)的疗效。总体结论为:对于初始细菌学的缓解(initial bacteriologic resolution,IBR)替考拉宁显著优于万古霉素(2项研究,110例患者,IBR分别为87%和62%;RR为1.43,P= 0.002)。复发率万古霉素与替考拉宁相比无统计学意义(2项研究,110例患者;RR为0.44,P=0.15)。

(二)超剂量

1.国外说明书[5]推荐的替考拉宁给药方案为治疗首日给药2次,次日起每日给药1次,根据感染类型,1次剂量可为400~800 mg或6~12 mg/kg(A级)。

2.Ueda等[6]的研究共纳入154例MRSA感染患者,其中A组第1天给予负荷剂量400 mg,1次/12 h,第2天起维持量400 mg,1次/24 h的标准方案,B组前48 h给予400 mg,1次/12 h,维持量400 mg,1次/24 h; C组前48 h给予600 mg,1次/12 h,维持量400 mg,1次/24 h。结果显示:给药第4天B、C两组血药浓度显著高于A组,治疗终点临床有效率分别为68.8%、66.7%和85.0%,高剂量治疗组中,C组与B组相比差异有统计学意义,而各组不良反应发生率和病死率无显著差异(B级)。

3.Matthews等[7]对接受静脉注射替考拉宁治疗的549例成年门诊患者进行回顾性调查,探讨替考拉宁剂量由400 mg/d提高到600 mg/d后是否会影响药物浓度及潜在的不良反应。研究结果表明,接受600 mg/d替考拉宁治疗的患者,其体内替考拉宁浓度明显高于接受400 mg/d的患者(中位数分别是25.6和19.0 mg/L),前者血清浓度在治疗窗内的百分率高于后者(分别为68%和37%),而可产生毒性的血清水平的比例并没有显著差异(分别是6%和8%)(C级)。

4.Ahn等[8]进行的一项对中性粒细胞减少性发热患者使用不同剂量替考拉宁的PK/PD研究中,对照组替考拉宁给药方案为400 mg,1次/12 h,连续3次后以400 mg/d维持,该组患者的药物平均谷浓度远低于有效浓度,而前3次给药剂量为800 mg的患者,药物谷浓度能够达标,提示中性粒细胞减少性发热患者若应用替考拉宁治疗需选择较高的起始给药剂量(C级)。

三、评论

替考拉宁的国内说明书推荐剂量偏低,复杂感染可适当增加剂量,且起始负荷剂量应足够。

(施毅)

达托霉素

达托霉素(daptomycin)是从链霉菌发酵得到的一种新型环脂肽类抗菌药物,对包括耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)和肠球菌(VRE)在内的大多数革兰阳性菌具有抗菌活性。

一、说明书摘要[1]

1.国内已经批准的适应证:为对本品敏感细菌所致的下列感染:(1)复杂性皮肤及软组织感染;(2)金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)血流感染(菌血症)以及伴发的右侧感染性心内膜炎。不适用于治疗肺炎和由金黄色葡萄球菌导致的左侧感染性心内膜炎。

2.用法用量:本品溶解后直接静脉注射,持续2 min或用0.9%氯化钠注射液50 ml进一步稀释后静脉滴注,持续30 min,1次/24 h。用于治疗复杂性皮肤及软组织感染的推荐剂量为4 mg/kg,疗程7~14 d;治疗金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)血流感染(菌血症)以及伴发的右侧感染性心内膜炎的推荐剂量为6 mg/kg,疗程2~6周。使用本品超过28 d的安全数据有限。

3.对肌酐清除率(CLCR)<30 ml/min的患者,包括接受血液透析或连续不卧床腹膜透析(CAPD)的患者推荐的给药方案为每48小时给予4 mg/kg(复杂性皮肤及软组织感染)或6 mg/kg(金黄色葡萄球菌血流感染)。如可能,应在血液透析日完成血液透析后再给予本品。

二、超说明书用药
(一)超适应证
1.骨髓炎:

一项来自欧洲Cubicin预后登记与经验(EU-CORE)数据库的资料表明[2],共220例骨髓炎患者接受达托霉素治疗,其中76%的患者曾接受主要为糖肽类抗菌药物治疗失败,治疗总体成功率为75%,且耐受性好,提示达托霉素可作为骨髓炎治疗用药的选择(C级)。

2.急性人工关节相关感染:

Lora-Tamayo等[3]进行的一项多中心、观察性对照研究纳入20例由氟喹诺酮耐药的金黄色葡萄球菌所致急性人工关节感染患者,给予10 mg·kg–1·d–1的达托霉素加利福平,连续给药6周,对照组给予万古霉素加利福平,给药1~2周后改用利福平加磺胺甲噁唑/甲氧苄啶。结果显示对照组在用药期间治疗失败率明显高于含达托霉素组,提示达托霉素加利福平可作为氟喹诺酮耐药的金黄色葡萄球菌所致急性人工关节感染的初始治疗(C级)。

3.糖尿病足感染(DFI):

Joseph等[4]对相关数据库的资料进行筛选和分析,共筛选出74例DFI患者,平均给药剂量为4.8 mg·kg–1·d–1,平均疗程15 d,结果显示总有效率为89.2%,提示达托霉素治疗DFI有效性较好(C级)。

4.尿路感染:

Ramaswamy等[5]进行的一项小样本非对照研究共纳入10例确诊的VRE所致有症状的尿路感染患者,接受≥5 mg/kg的达托霉素,肾功能正常或轻中度肾功能损害患者每24小时给药1次,严重肾脏疾病患者每48小时给药1次。所有患者均获得了临床治愈和病原菌的清除(C级)。

(二)超剂量

IDSA关于MRSA感染治疗的临床实践指南[6]中提到,对于持续性MRSA菌血症和万古霉素治疗失败的患者,如果药敏试验提示对达托霉素敏感,可考虑用高剂量的达托霉素(10 mg·kg–1·d–1)联合其他抗菌药物如庆大霉素、利福平、利奈唑胺、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶或β-内酰胺类来治疗(B级)。一项大型、多中心、回顾性研究结果显示[7],复杂革兰阳性球菌感染的患者达托霉素给药剂量≥8 mg·kg–1·d–1,最高不超过10 mg·kg–1·d–1时有效率较高,不良反应发生率未随剂量增加而升高(B级)。

三、评论

由于达托霉素作用机制独特,故目前与现已上市的各类抗菌药物尚无交叉耐药性,但为了延缓耐药性的产生,应严格按指征使用。

(施毅)

第六章 四环素和硝基咪唑类抗菌药

四环素类抗生素(tetracyclines)是由放线菌产生的一类广谱抗生素,包括金霉素、土霉素、四环素及半合成衍生物甲烯土霉素、多西环素、米诺环素等,主要通过抑制细菌蛋白质合成起到抑菌作用,高浓度时也具有杀菌作用,属时间依赖性抗生素,但抗生素后效应(PAE)较长。替加环素也是四环素衍生物的一种,但因其化学结构在D环的第9位置上连接了一个甘氨酰氨基,一般将其单独归类到甘氨酰环类抗生素中。

多西环素

多西环素(doxycycline),又称强力霉素、脱氧土霉素、长效土霉素,属四环素类药物,主要用于敏感菌所致的感染,也可用于预防恶性疟疾和钩端螺旋体感染。

一、说明书摘要[1,2]
1.国内批准的适应证:

衣原体感染引起的性病性淋巴肉芽肿、非特异性尿道炎、输卵管炎、沙眼及鹦鹉热;立克次体病;支原体属感染;回归热;布鲁菌病;霍乱;兔热病;鼠疫;软下疳;梅毒;雅司;破伤风;气性坏疽;淋病和钩端螺旋体病以及放线菌属、李斯特菌属感染;中、重度痤疮的辅助治疗。

2.用法与用量:

注射剂型成人常用量为:首日剂量为200 mg,1次/d或2次/d,静脉滴注;以后根据感染的程度给药100~200 mg/次,1次/d或2次/d静脉滴注。梅毒一期、二期治疗建议给药300 mg/d,持续给药10 d。成人口服推荐剂量为第1天100 mg,1次/12 h,继以100~200 mg,1次/d,或50~100 mg,1次/12 h。

二、超说明书用药
(一)超适应证
1.鲍曼不动杆菌感染:

中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识[3]推荐多西环素可与其他抗菌药物如头孢哌酮/舒巴坦等联合治疗鲍曼不动杆菌感染(C级)。

2.嗜麦芽窄食单胞菌感染:

中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治与防控专家共识[4]提出,多西环素体外对嗜麦芽窄食单胞菌具有抗菌活性,但临床经验十分有限。给药方案为多西环素100 mg/次,1次/12 h,静脉滴注或口服(C级)。

(陈愉)

米诺环素

米诺环素(minocycline),又称二甲胺四环素或美满霉素,是四环素类抗生素之一。

一、说明书摘要[1]
1.国内已批准的适应证:

泌尿系统及生殖系统感染;化脓性感染;呼吸道感染;中耳炎、副鼻窦炎、颌下腺炎;消化道感染;腹膜炎;菌血症等。

2.用法与用量:

成人首次剂量为0.2 g,以后0.1 g/次,1次/12 h或0.1 g/次,1次/24 h,口服。寻常性痤疮50 mg/次,1次/12 h,口服。

二、超说明书用药
(一)超适应证
1.不动杆菌属细菌感染:

美国FDA[2]已批准米诺环素针剂用于敏感不动杆菌属细菌感染的治疗(A级)。

2.脑膜炎球菌感染的预防用药:

英国说明书[3]批准该适应证,推荐剂量为米诺环素100 mg/次,1次/12 h,连续口服5 d(A级)。

3.嗜麦芽窄食单胞菌感染:

中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治与防控专家共识[4]提出,米诺环素可用于治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染,但临床经验有限。给药方案为米诺环素100 mg/次,1次/12 h,口服(C级)。

(陈愉)

替加环素

替加环素(tigecycline)是从四环素衍生来的一种新型的甘氨酰环类抗菌药物,对革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌(不包括铜绿假单胞菌及部分变形杆菌)、厌氧菌、非典型病原体等都具有良好的抗菌活性。抗菌作用呈时间依赖性且T1/2和PAE较长。

一、说明书摘要[1]
1.国内外批准的适应证:

18岁以上患者由敏感菌株所致的下列感染:(1)复杂性腹腔内感染;(2)复杂性皮肤和皮肤软组织感染;(3)社区获得性细菌性肺炎。在治疗耐药细菌感染时,大多情况下需要与其他具有协同作用的药物联合应用。

2.用法用量:

本品应静脉滴注,推荐的给药方案为首剂100 mg,然后50 mg/次,1次/12 h。治疗复杂性皮肤和皮肤软组织感染或复杂性腹腔内感染的推荐疗程为5~14 d;治疗社区获得性细菌性肺炎的推荐疗程为7~14 d。实际治疗疗程应根据感染的严重程度及部位、患者的临床和细菌学进展情况而定。

3.轻至中度肝功能损害(Child Pugh分级A和B级)患者无需调整剂量;

重度肝功能损害患者(Child Pugh分级C级)的剂量应调整为首剂100 mg,然后维持剂量为25 mg/次,1次/12 h,但应谨慎用药并监测治疗反应。肾功能损害或接受血液透析患者无需调整剂量。

二、超说明书用药
(一)超适应证
1.HAP:

已有多项临床研究[2,3,4]将替加环素应用于HAP(包括VAP)治疗并获得了较好的临床疗效,尤其大剂量应用时其疗效可以优于亚胺培南或相仿(B级)。2008年亚太HAP专家共识[5]将其推荐作为HAP中MDR不动杆菌和产超广谱 β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科细菌的一线用药,MRSA感染的二线用药(C级)。

2.继发性菌血症:

来自8项多中心Ⅲ期临床研究的资料[6],共170例继发性菌血症患者入选研究(继发于复杂性皮肤及皮肤软组织感染、复杂性腹腔内感染和社区获得性细菌性肺炎),研究结果显示,总体临床治愈率替加环素组为81.3%,对照组(包括万古霉素-氨曲南、亚胺培南-西司他丁、左氧氟沙星、万古霉素或利奈唑胺)为78.5%(P= 0.702),安全性参数两组无差异(B级)。

3.糖尿病足感染伴骨髓炎:

Lauf等[7]进行的一项Ⅲ期随机双盲临床研究,纳入30个国家地区119个中心1 073例糖尿病足伴或不伴骨髓炎患者,观察替加环素的疗效和安全性。其中不伴有骨髓炎患者替加环素的治愈率为77.5%,对照组(厄他培南±万古霉素)为82.5%;对糖尿病足伴骨髓炎患者替加环素组治愈率较低,为31.6%;对照组为54.2%(B级)。

(二)超剂量

Ramirez等[3]进行的一项国际多中心、双盲、随机对照Ⅱ期临床试验,共筛选75个研究中心的114例HAP或VAP患者,随机接受中剂量替加环素75 mg/次,1次/12 h和高剂量替加环素100 mg/次,1次/12 h,对照药为亚胺培南/西司他丁1 g/次,1次/8 h,疗程7~14 d。研究结果显示,替加环素高剂量组(100 mg)的有效率为85.0%(17/20),中剂量组(75 mg)的有效率为69.6%(16/23),亚胺培南/西司他丁组为75.0%(18/24);替加环素高剂量的疗效明显高于另外两组,未观察到不良反应随剂量增加而上升(B级)。

(三)其他

替加环素的疗程在治疗糖尿病足时可延长至28 d,伴有骨髓炎时可以延长至42 d[7](B级)。

三、评论

多重耐药不动杆菌已成为我国大型医院HAP的首要致病原,且可选择的敏感药物极为有限,因而替加环素超适应证用法在我国比较普遍。为确保疗效及延缓细菌耐药性发展,本共识建议尽量采用联合用药。

(施毅)

硝基咪唑类抗菌药
甲硝唑

甲硝唑(metronidazole)为硝基咪唑衍生物,属于浓度依赖性抗菌药物,具有广谱抗厌氧菌活性,体外对阴道滴虫、阿米巴原虫也有强大杀灭作用,常用于抗厌氧菌、抗滴虫及抗阿米巴原虫治疗。

一、说明书摘要[1,2]
1.适应证:

用于治疗肠道和肠外阿米巴病(如阿米巴肝脓肿、胸膜阿米巴病等),还可用于治疗阴道滴虫病、小袋虫病和皮肤利什曼病、麦地那龙线虫感染等。目前还广泛用于治疗厌氧菌引起的各种感染。静脉制剂仅限用于治疗厌氧菌感染。

2.用法用量:

成人常用量:(1)肠道阿米巴病0.4~0.6 g/次,1次/8 h,疗程7 d;肠道外阿米巴病0.6~0.8 g/次,1次/8 h,疗程20 d。(2)贾第虫病0.4 g/次,1次/8 h,疗程5~10 d。(3)麦地那龙线虫病0.2 g/次,1次/8 h,疗程7 d。(4)小袋虫病0.2 g/次,1次/12 h,疗程5 d。(5)皮肤利什曼病0.2 g/次,1次/6 h,疗程10 d,间隔10 d后重复1个疗程。(6)滴虫病0.2 g/次,1次/6 h,疗程7 d;可同时用栓剂,每晚0.5 g置入阴道内,连用7~10 d。(7)厌氧菌感染时口服0.2~0.4 g/d,1次/8 h,7~10 d为1个疗程。成人静脉常用量:首剂15 mg/kg,维持量为7.5 mg/kg,1次/6~8 h。

3.注意事项:

有活动性中枢神经系统疾患和血液病患者禁用,孕妇及哺乳期妇女禁用。

二、超说明书用药
(一)超适应证
1.幽门螺杆菌感染的治疗:

国内外多项幽门螺杆菌感染相关疾病诊治指南及专家共识均推荐甲硝唑用于治疗幽门螺杆菌感染,通常推荐与质子泵抑制剂、克拉霉素联合组成三联疗法,甲硝唑的剂量为500 mg/次,1次/12 h,疗程7~14 d[3,4,5,6,7,8,9](A级)。

2.阴道滴虫病患者的无症状男性性伴侣的治疗:

美国FDA[10]批准常规剂量的甲硝唑片剂可用于女性阴道滴虫病患者的无症状男性性伴侣的治疗,以减少女性阴道滴虫病患者痊愈后再感染的机会,可采用单日疗法(2 g顿服或1 d内分2次口服)或7 d疗法(250 mg/次,3次/d,连续口服7 d)(A级)。

3.结直肠择期手术围手术期预防性用药:

美国FDA[11]批准常规剂量的甲硝唑静脉制剂可以在结直肠择期手术的围手术期使用,以预防厌氧菌感染,预防性用药需于术后12 h停止(A级)。

4.预防Corhn病手术切除后复发:

欧洲Corhn病诊断管理循证医学共识[12,13]推荐服用硝基咪唑类药物(甲硝唑或奥硝唑)为Corhn病回结肠切除术后预防复发的措施之一,甲硝唑的使用剂量为20 mg·kg–1·d–1(B级)。

在一项单中心的随机、双盲、安慰剂对照临床研究[14]中,60例Corhn病患者在进行回肠切除术后分别接受疗程为3个月的甲硝唑(20 mg·kg–1·d–1)治疗或安慰剂治疗,结果显示,术后1年内,甲硝唑治疗组患者内镜下复发率显著低于安慰剂组(13%,43%, P=0.02)。

三、评论

因甲硝唑在我国注册较早,抗厌氧菌感染的适应证比较含糊,并没有像后来奥硝唑等那样具体列入致病细菌及感染部位,请在具体应用时注意。

(佘丹阳)

奥硝唑

奥硝唑(ornidazole)为第三代硝基咪唑类衍生物,属于浓度依赖性抗菌药物,具有广谱抗厌氧菌和抗原虫活性,用于治疗敏感原虫或厌氧菌引起的感染。

一、说明书摘要[1]
1.适应证:

(1)奥硝唑静脉注射剂型:治疗由脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、卵圆拟杆菌、多形拟杆菌、普通拟杆菌、梭状芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌和消化链球菌、幽门螺杆菌、黑色素拟杆菌、梭杆菌、CO2噬织维菌、牙龈类杆菌等敏感厌氧菌所引起的多种感染性疾病,包括腹部感染、盆腔感染、口腔感染、外科伤口感染、皮肤软组织感染、中枢神经系统感染以及上述厌氧菌引起的败血症等严重感染。手术前预防感染和手术后厌氧菌感染的治疗。治疗消化系统严重阿米巴虫病,如阿米巴痢疾、阿米巴肝脓肿等。(2)奥硝唑口服剂型(包括片、分散片或胶囊):治疗毛滴虫引起的男女泌尿生殖道感染;治疗阿米巴原虫引起的肠、肝阿米巴虫病;治疗肠、肝变形虫感染引起的疾病;治疗贾第鞭毛虫病;治疗各种厌氧菌感染;预防手术后厌氧菌感染。

2.用法用量:

(1)奥硝唑静脉注射剂型:①术前术后预防用药:成人手术前1~2 h静脉滴注1 g,术后12 h静脉滴注500 mg,术后24 h静脉滴注500 mg;②治疗厌氧菌引起的感染:成人起始剂量为0.5~1.0 g,然后每12 h静脉滴注0.5 g,连用3~6 d,如患者症状改善,建议改用口服制剂;③治疗严重阿米巴病:成人起始剂量为0.5~1.0 g,然后0.5 g/12 h,连用3~6 d;(2)奥硝唑口服剂型(包括片、分散片或胶囊):①预防术后厌氧菌感染:手术前12 h口服1.5 g,以后0.5 g/次,1次/12 h,服药至手术后3~5 d;②治疗厌氧菌感染:成人0.5 g/次,1次/12 h;③阿米巴虫病:成人0.5 g/次,1次/12 h;④贾第虫病:成人1.5 g/次,1次/d;⑤毛滴虫病:成人1.0~1.5 g/次,1次/d。⑥急性毛滴虫病可采用一次性服药,即成人1~1.5 g顿服。

3.注意事项:

过敏患者、癫痫等中枢神经系统疾病患者禁用;肝病患者、多发性硬化病、造血功能低下、慢性酒精中毒患者慎用。

二、超说明书用药
(一)超适应证
1.治疗幽门螺杆菌引起的消化性溃疡、慢性胃炎:

在一项前瞻性、随机对照临床研究中,203例幽门螺杆菌阳性的活动性十二指肠溃疡患者随机分入3个治疗组,分别接受奥美拉唑(20 mg/次、1次/d)加克拉霉素(250 mg/次、1次/12 h)加奥硝唑(500 mg/次、1次/12 h)、奥美拉唑(20 mg/次,1次/12 h)加克拉霉素(250 mg/次,1次/12 h)加奥硝唑(500 mg/次,1次/12 h)、奥美拉唑(20 mg/次,1次/12 h)加克拉霉素(250 mg/次,1次/12 h)加甲硝唑(500 mg/次,1次/12 h)3种方案的治疗。结果显示,3组患者的幽门螺杆菌清除率和溃疡愈合率无显著差异,含奥硝唑的联合治疗方案与含甲硝唑的联合治疗方案同样有效[2](C级)。

在另一项单中心随机对照临床研究中,Lehmann等[3]将80例幽门螺杆菌阳性的消化性溃疡患者随机分为2组,分别给予兰索拉唑加阿莫西林加奥硝唑治疗和兰索拉唑加阿莫西林加克拉霉素治疗,疗程2周,结果显示,两组敏感菌株感染患者的治疗成功率相近,分别为87%和8l%(C级)。

2.预防Corhn病手术切除后复发:

欧洲Corhn病诊断管理循证医学共识推荐服用硝基咪唑类药物(甲硝唑或奥硝唑)为Corhn病回结肠切除术后预防复发的措施之一,奥硝唑的使用剂量为0.5 g/次,1次/12 h[4,5] (B级)。

在一项单中心随机、双盲、安慰剂对照临床研究中,80例Corhn病患者在进行回结肠切除术后分别接受疗程为1年的奥硝唑(1.0 g/d)或安慰剂治疗,结果显示,奥硝唑治疗组的1年复发率(7.9%,37.5%,P=0.004 6)和12个月内镜下复发率(53.6%,79.0%,P=0.037)均显著低于安慰剂组[6](B级)。

三、评论

硝基咪唑类药物近年来常用于治疗幽门螺杆菌相关消化道疾病,但相关指南推荐的首选品种均为甲硝唑[7,8,9],目前虽有一些临床研究结果显示奥硝唑与甲硝唑疗效相似,但多数指南与共识尚未正式推荐奥硝唑为治疗幽门螺杆菌相关消化道疾病的常规用药。

(佘丹阳)

第七章 其他抗菌药物
利奈唑胺

利奈唑胺(linezolid)是人工合成的噁唑烷酮类抗生素,主要用于治疗革兰阳性球菌引起的感染,抗菌作用呈时间依赖性。

一、说明书摘要[1]

利奈唑胺有口服和注射液两种剂型。

1.国内批准的适应证:(1)万古霉素耐药的肠球菌(VRE)引起的感染,包括伴发的菌血症;(2)HAP:由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐药的菌株)或肺炎链球菌(包括多药耐药菌株、多药耐药肺炎链球菌)引起的HAP;(3)复杂性皮肤和皮肤软组织感染(cSSTI),包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染,由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐药的菌株)、化脓性链球菌或无乳链球菌引起的cSSTI;(4)非复杂性皮肤和皮肤软组织感染(SSTI),由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌株)或化脓性链球菌引起的SSTI;(5)社区获得性肺炎(CAP),由肺炎链球菌(包括MDRSP)引起的CAP,包括伴发的菌血症,或由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌株)引起的CAP。利奈唑胺不适用于治疗革兰阴性菌感染。

2.用法用量:(1)cSSTI、CAP(包括伴发的菌血症)和HAP:600 mg/次,1次/12 h,静脉注射,疗程10~14 d。(2)VRE感染(包括伴发的菌血症):600 mg/次,1次/12 h,静脉注射,疗程14~28 d。(3)非复杂性SSTI:400 mg/次,1次/12 h,口服,疗程10~14 d。

3.在应用利奈唑胺的患者中有出现骨髓抑制的报道(包括贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少)。对轻至中度肝功能不全患者及肾功能不全患者无需调整剂量。

二、超说明书用药
(一)超适应证
1.社区获得性MRSA(CA-MRSA)肺炎和健康护理相关性MRSA(HCA-MRSA)肺炎:

2011年,IDSA发布的MRSA感染治疗指南推荐利奈唑胺为成人和儿童CA-MRSA肺炎和HCA-MRSA肺炎的治疗用药[2](A级)。

2.MRSA骨髓炎:

2011年IDSA发布的MRSA感染治疗指南[2]推荐利奈唑胺为MRSA感染所致骨髓炎的治疗用药(B级)。

3.MRSA所致中枢神经系统感染:

2011年IDSA发布的MRSA感染治疗指南[2]推荐利奈唑胺为中枢神经系统MRSA感染治疗用药,包括脑膜炎、脑脓肿、硬膜下积脓、硬脊膜外脓肿和脓毒血栓栓塞性静脉窦炎(B级)。

4.持续性MRSA菌血症:

2011年IDSA发布的MRSA感染治疗指南[2]推荐,当致病菌对万古霉素和达托霉素的敏感性降低,可考虑利奈唑胺单药或与其他药物联合作为成人万古霉素治疗失败及持续性MRSA菌血症的治疗用药(C级)。

5.治疗耐药结核分枝杆菌感染:

多项回顾性临床研究[3,4,5,6]均观察到利奈唑胺联合其他抗结核药物治疗耐药结核杆菌感染,可获得理想的临床治愈率和结核菌转阴率(C级)。Lee等[7] 2012年发表的RCT研究纳入41例痰菌阳性的耐药结核分枝杆菌感染患者,发现利奈唑胺日总量600 mg联合其他抗结核药可使79%早期治疗和35%延迟治疗患者在治疗后4个月内痰菌转阴;利奈唑胺治疗4个月后日总量减至300 mg再治疗18个月,患者仍具有良好的耐受性(C级)。但目前利奈唑胺治疗耐药结核分枝杆菌感染尚无统一的推荐剂量和疗程。

(施毅)

磷霉素

磷霉素(fosfomycin)是由Sreptomyces fradiae等多种链霉菌培养液中分离出的一种抗生素,抗菌作用呈时间依赖性,单次剂量可在泌尿系统中持续保持较高的药物浓度。

一、说明书摘要[1,2]

磷霉素有口服和注射两种剂型。

1.适应证:

用于治疗敏感菌所致的单纯性下尿路感染、肠道感染、呼吸道感染、皮肤软组织感染、眼科感染及妇科感染等。磷霉素钠注射剂还可与其他抗菌药物联合用于治疗敏感菌所致严重感染(如败血症、腹膜炎、骨髓炎等)。磷霉素与氨基糖苷类、β-内酰胺类联合应用多呈协同作用,并可减少或延迟细菌耐药性的产生。

2.用法用量:

口服给药,成人非复杂性泌尿道感染3 g/次单剂,有症状的复杂性泌尿道感染3 g/次,1次/24 h,3 d。静脉或肌内注射给药,2~4 g/d,分3~4次给药。重症感染时,静脉给药可达16 g/d。

二、超说明书用药
(一)超用药途径

磷霉素/妥布霉素联合雾化吸入治疗革兰阴性菌所致慢性下呼吸道感染:一项纳入119例囊性肺纤维化患者的随机、双盲、多中心临床研究结果证实,磷霉素/妥布霉素联合雾化吸入制剂(80/20 mg)连续28 d吸入治疗CF患者下呼吸道铜绿假单胞菌慢性感染,与对照组比较痰菌负荷显著降低,同时改善患者的FEV1%[3](B级)。

(施毅)

克林霉素

克林霉素(clindamycin)属于时间依赖性抗菌药物,对需氧革兰阳性球菌与厌氧菌有较高的抗菌活性。

一、说明书摘要[1,2]
1.适应证:

(1)革兰阳性菌引起的下列各种感染性疾病:扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎等;急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿等;皮肤和软组织感染:疖、痈、脓肿、蜂窝组织炎、创伤、烧伤和手术后感染等;泌尿系统感染:急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等;其他:骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。(2)厌氧菌引起的各种感染性疾病:脓胸、肺脓肿、厌氧菌性肺炎;皮肤和软组织感染、败血症;腹腔内感染:腹膜炎、腹腔内脓肿;女性盆腔及生殖器感染:子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等。

2.用法用量:

口服:0.15~0.30 g/次,1次/6 h,重症感染可增至0.45 g/次,1次/6 h。静脉:轻中度感染:成人0.3 g/次,1次/6~12 h;重度感染:成人0.6 g/次,1次/6~12 h。

二、超说明书用药
(一)超适应证
1.疟疾:

1975年克林霉素首次被报道成功治疗疟疾,之后有多篇相关报道。印度尼西亚制定的2009年治疗疟疾的指南中推荐奎宁联合克林霉素治疗重度疟疾[3](B级)。Lell和Kremsner[4]复习了克林霉素治疗疟疾的文献,显示克林霉素单药给药5 d治疗疟疾的平均有效率为98%。与奎宁联合治疗的荟萃分析结果显示[5],与单用奎宁相比,克林霉素联合奎宁可显著降低治疗失败的风险(RR为0.14,95%CI为0.07~0.29)(B级)。

2.肺孢子菌肺炎(PCP):

磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(TMP-SMX)是治疗PCP的首选药物,但部分患者因TMP-SMX的副作用出现不耐受或过敏时,可以选择克林霉素联合伯氨喹啉治疗。在中国肺真菌病诊断和治疗专家共识中[6],克林霉素联合伯氨喹啉作为治疗PCP的备选方案,推荐剂量为300~450 mg/次,1次/6 h(C级)。Toma等[7]进行了多中心的双盲随机对照研究,结果显示,治疗艾滋病相关的PCP,克林霉素联合伯氨喹啉与TMP-SMX的疗效相当(分别为75%与79%),但不良反应更小(B级)。

(赵铁梅)

利福平

利福平(rifampicin)为利福霉素类半合成广谱抗菌药,除抗结核与非结核分枝杆菌外,该药对部分需氧革兰阳性菌、革兰阴性菌也具有一定的抗菌作用,属浓度依赖性抗生素。

一、说明书摘要[1]
1.国内批准的适应证:

(1)各种结核病的初治与复治;(2)用于麻风、非结核分枝杆菌感染的治疗;(3)用于甲氧西林耐药葡萄球菌及军团菌所致的严重感染;(4)用于无症状脑膜炎奈瑟菌带菌者,以消除鼻咽部脑膜炎奈瑟菌。

2.用法及用量:

口服制剂:抗结核450~600 mg/次,1次/d,空腹顿服;成人脑膜炎奈瑟球菌带菌者5 mg·kg–1·次–1,1次/12 h,口服,连用2 d。静脉制剂:成人600 mg/次,1次/d,静脉滴注。军团菌或重症葡萄球菌感染:成人建议600~1 200 mg/d,分2~4次给药。

二、超说明书用药
(一)超适应证
1.鲍曼不动杆菌感染:

中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识[2]推荐广泛耐药鲍曼不动杆菌(XDRAB)感染可采用三药联合方案:亚胺培南、利福平及多黏菌素/妥布霉素(C级)。

2.肺炎链球菌脑膜炎:

IDSA制定的细菌性脑膜炎治疗指南[3]中提出,可用利福平联合三代头孢菌素和(或)万古霉素治疗对青霉素或头孢菌素高度耐药的肺炎链球菌脑膜炎。一般只有当应用其他抗菌药临床效果不好且致病菌对利福平敏感时,才联合利福平。推荐剂量为成人600 mg/次,1次/d(A级)。

三、评论

我国临床分离细菌对利福平的耐药率高于国外,在应用时应尽量参照体外药敏试验结果。

(陈愉)

磺胺甲噁唑

磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole,SMX)是目前临床最常使用的磺胺类抗菌药物,通常和甲氧苄啶(TMP)一起组成复方制剂(SMX/TMP),其抗菌作用呈时间依赖性。

一、说明书摘要[1]
1.主要适应证:

敏感菌株所致的下列感染:(1)大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、奇异变形杆菌、普通变形杆菌和莫根菌属敏感菌株所致的尿路感染;(2)肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致2岁以上小儿的急性中耳炎;(3)肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致的成人慢性支气管炎急性发作;(4)由福氏或宋氏志贺菌敏感菌株所致的肠道感染、志贺菌感染;(5)治疗肺孢子菌肺炎,本品系首选;(6)肺孢子菌肺炎的预防,可用于已有肺孢子菌病至少1次发作史的患者,或HIV成人感染者,其CD4淋巴细胞计数≤200/μl或少于总淋巴细胞数的20%者;(7)由产肠毒素大肠埃希菌(ETEC)所致旅游者腹泻。

2.用法用量:

成人治疗细菌性感染的常用量,SMX 800 mg/次和TMP 160 mg/次,1次/12 h,口服。治疗肺孢子菌肺炎,SMX 18.75~25.00 mg·kg–1·次–1和TMP 3.75~5.00 mg·kg–1·次–1,1次/6 h,口服。成人预防用药:初期SMX 800 mg/次和TMP 160 mg/次,1次/12 h,继以相同剂量每日口服1次,或1周口服3次。治疗肺孢子菌肺炎,给予SMX 18.75~25.00 mg·kg–1·次–1及TMP 3.75~5.00 mg·kg–1·次–1,1次/6 h,口服。慢性支气管炎急性发作的疗程至少10~14 d;尿路感染的疗程7~10 d;细菌性痢疾的疗程为5~7 d;肺孢子菌肺炎的疗程为14~21 d。

二、超说明书用药
(一)超适应证
1.MRSA感染:

通常与其他药物联合应用。因磺胺类药物在临床常规抗感染中的使用率下降,MRSA对其敏感性有所上升[2],临床上可依据药敏试验结果来选择。英国指南推荐SMX/TMP治疗MRSA单纯尿路和皮肤软组织感染,而不建议在感染性心内膜炎/菌血症时使用[3](B级)。其他的RCT研究结果表明,SMX/TMP可预防严重烧伤患者MRSA肺炎的发生,可预防MRSA脓肿的复发,对MRSA的皮肤软组织感染有效[4,5,6](B级)。一项包括47例MRSA感染患者的研究,对静脉使用SMX/TMP(320 mg/1 600 mg,1次/12 h,静脉滴注)与万古霉素(1 g,1次/12 h,静脉滴注)进行对比,两组均获得了良好的临床治愈率[7](C级)。

2.百日咳:

Altunaiji等[8]综合了1966年以来的研究文献,表明SMX/TMP的7 d治疗方案与大环内酯类药物同样有效(B级)。

3.嗜麦芽窄食单胞菌感染:

临床上应用时应结合药敏试验结果。中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识[9]将SMX/TMP作为嗜麦芽窄食单胞菌感染的推荐治疗药物(C级)。

4.诺卡菌感染:

国家抗微生物治疗指南[10]将SMX/TMP作为诺卡菌感染的首选治疗药物(C级)。

(施毅)

第八章 抗真菌药
两性霉素B

两性霉素B(amphotericin B)是一种广谱强效的多烯类抗真菌药物,临床制剂主要有两性霉素B脱氧胆酸盐(amphotencin B deoxycholate, AmBd)和两性霉素B脂质制剂(lipid formulations of amphotencin B,LFAmB),后者又分为两性霉素B脂质体(liposomal amphotencin B,L-AmB)、两性霉素B胶体分散体(amphotencin B colloidal dispersion,ABCD)和两性霉素B脂质复合物(amphotencin B Lipid complex,ABLC)。该药为浓度依赖性抗真菌药物,国内上市的有两性霉素B脱氧胆酸盐和两性霉素B脂质体。

两性霉素B脱氧胆酸盐(amphotericin B for injection,注射用两性霉素B)
一、说明书摘要[1]
1.适应证:

敏感真菌所致深部真菌感染且病情呈进行性发展者,如败血症、心内膜炎、脑膜炎(隐球菌及其他真菌)、腹腔感染(包括与透析相关者)、肺部感染、尿路感染和眼内炎等。

2.用法用量:

静脉滴注先以1~5 mg或按0.02~0.10 mg·kg–1·次–1给药,再根据患者耐受情况每日或隔日增加5 mg,当增至0.6~0.7 mg·kg–1·次–1时可暂停增加剂量。成人最高剂量不超过1 mg·kg–1·d–1,每日或隔1~2 d给药1次,累计总量1.5~3.0 g,疗程1~3个月,也可长至6个月,视病情及疾病种类而定。局部用药:气溶吸入时成人每次5~10 mg;超声雾化吸入时浓度为0.01%~0.02%,2~3次/d,5~10 ml/次;持续膀胱冲洗时,5 mg加入1 000 ml灭菌注射用水,40 ml/h进行冲洗,共5~10 d。

3.注意事项:

肾功能轻、中度损害患者如病情需要仍可选用,重度肾功能损害者则需延长给药间期或减量应用,使用最小有效剂量;当治疗累计剂量>4 g时可引起不可逆性肾功能损害。本品可有肝毒性,肝病患者避免使用;治疗期间定期随访血、尿常规、肝肾功能、血钾及心电图等,如血尿素氮或血肌酐明显升高,则需减量或暂停治疗,直至肾功能恢复。

二、超说明书用药
(一)超适应证
1.经验性治疗非中性粒细胞缺乏伴发热患者的可疑真菌感染:

IDSA指南[2]中推荐两性霉素B脱氧胆酸盐为经验性治疗非中性粒细胞减少患者继发可疑真菌感染的二线治疗药物(C级)。加拿大侵袭性念珠菌病诊治指南[3]中对于无肾功能损害危险因素的患者,如发热伴中性粒细胞缺乏的癌症患者同种造血干细胞移植(HSCT)接受者有持续中性粒细胞缺乏发热综合征或复发者,两性霉素B脱氧胆酸盐可作为经验性治疗的一线药物(B级)。

2.念珠菌化脓性血栓性静脉炎:

加拿大指南[3]推荐注射用两性霉素B脱氧胆酸盐为二线治疗药物之一(C级)。

3.口咽和食管性念珠菌病:

IDSA指南[2]推荐两性霉素B脱氧胆酸钠可作为治疗食道念珠菌病的首选药物之一(0.3~0.7 mg·kg–1·d–1)及备选药物之一(0.3 mg·kg–1·d–1)(C级)。

(二)超用法
1.鞘内给药:

DISA指南[4]指出,在唑类抗菌药物治疗脑膜感染无效时可采用鞘内注射两性霉素B(C级)。系统综述分析了中国1985–2010年8 769例隐球菌病[5],其中2 371例为中枢神经系统隐球菌感染,结果表明,在接受两性霉素B单药、两性霉素B联合5-氟胞嘧啶及两性霉素B联合氟康唑3种给药方案治疗的患者中,3组中两性霉素B鞘内注入患者的病死率明显低于两性霉素B非鞘内注射的患者(C级)。

2.持续腹腔内给药:

桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)[6]推荐两性霉素B脱氧胆酸钠可作为治疗长期非卧床、无尿、腹膜透析患者念珠菌腹膜炎的备选药物之一,持续腹腔内给药剂量为1.5 mg/L腹膜液,4~6周(C级)。

(三)超剂量

镰刀菌病:桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)推荐[6]两性霉素B为治疗镰刀菌病的首选药物之一,剂量可高至1.0~1.5 mg·kg–1·d–1(C级)。

注射用两性霉素B脂质体(amphotencin B liposome for injection,注射用两性霉素B胆固醇酸脂复合物)
一、说明书摘要[7]
1.适应证:

适用于深部真菌感染;因肾损伤或药物毒性不能使用两性霉素B脱氧胆酸盐有效剂量的患者,或两性霉素B脱氧胆酸盐治疗无效的患者。

2.用法用量:

成年人剂量为3.0~4.0 mg·kg–1·d–1,若无改善或真菌感染恶化,剂量可增至6 mg·kg–1·d–1

3.注意事项:

与给药过程中有关的急性反应包括发热、发冷、低血压、恶心或心动过速等,通常在开始给药后1~3 h出现,前几次给药时发生较为严重和频繁,以后会逐步消失;应避免快速输注;应监测患者的肝功能、肾功能、血清电解质、全血细胞计数及凝血酶原反应时间等。

二、超说明书用药
(一)超适应证
1.经验性治疗中性粒细胞缺乏患者可疑真菌感染:

美国FDA说明书中批准[8]两性霉素B脂质体用于经验性治疗中性粒细胞缺乏伴发热的可疑真菌感染(A级)。欧洲临床微生物和感染病学会(ESCMID)[9,10]推荐两性霉素B脂质体可用于成人HSCT后或严重持续性中性粒细胞缺乏者继发的可疑念珠菌感染;IDSA指南推荐[2]两性霉素B脂质体作为中性粒细胞缺乏患者继发可疑真菌感染的一线经验性治疗药物(A级);加拿大侵袭性念珠菌病诊治指南[3]推荐两性霉素B脂质体为粒细胞缺乏患者念珠菌血症或侵袭性念珠菌病经验性治疗的一线药物(A级)。

2.经验性治疗非中性粒细胞缺乏患者可疑真菌感染:

IDSA指南[2]推荐两性霉素B脂质体为经验性治疗非中性粒细胞缺乏患者继发可疑真菌感染的二线治疗药物(C级)。

3.预防免疫缺陷患者继发侵袭性真菌病:

ESCMID推荐[9,10]用于异基因HSCT患者预防念珠菌感染(B级);加拿大指南[3]推荐作为预防胰腺移植后念珠菌血症和侵袭性念珠菌病的二线药物;在光滑念珠菌或克柔念珠菌流行的医疗单位,小肠移植后患者可选择两性霉素B脂质体作为二线预防用药(C级)。

4.膜视网膜炎和眼内炎:

ESCMID推荐[11]脉络膜视网膜炎和眼内炎患者当致病念珠菌药敏情况不明时,可选择两性霉素B脂质体单药或与氟康唑联合治疗(B级)。IDSA指南[2]推荐两性霉素B脂质体为治疗念珠菌性眼内炎的二线药物(C级)。

5.念珠菌化脓性血栓性静脉炎:

IDSA指南[2]推荐两性霉素B脂质体可作为一线治疗药物之一(B级)。

6.黑热病(内脏利什曼病):

美国FDA说明书[8]批准两性霉素B脂质体用于内脏利什曼病患者(A级)。

(二)超用法
1.治疗血液病或恶性肿瘤患者继发毛霉感染:

对血液病或恶性肿瘤患者继发毛霉感染,2013年欧洲白血病感染会议制定的指南[12]中推荐恶性血液病继发毛霉感染两性霉素B脂质体治疗剂量可达5~10 mg·kg–1·d–1;ESCMID及欧洲医学真菌联合会(ECMM)联合指南[13]强调:免疫缺陷患者继发毛霉感染时,两性霉素B脂质体的治疗剂量应≥5 mg·kg–1·d–1,而对于中枢神经系统毛霉感染,两性霉素B脂质体的使用剂量则应达到10 mg·kg–1·d–1(B级)。

2.治疗镰刀菌病:

桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)[6]推荐两性霉素B脂质体为治疗镰刀菌病首选药物之一,剂量为5~10 mg·kg–1·d–1(C级)。

(王睿)

氟胞嘧啶

氟胞嘧啶(flucytosine)单独应用可在短期内产生耐药,故应与其他抗真菌药物联合应用,其PK/PD特点为时间依赖性。

一、说明书摘要[1]
1.国内批准的适应证:

隐球菌属和念珠菌属引起的全身、尿路或胃肠道感染。

2.用法用量:

静脉滴注:0.10 g~0.15 g·kg–1·d–1,分2~3次给药,静脉滴注速度为4~10 ml/min。口服制剂:1.0~1.5 g,1次/6 h。

3.注意事项:

严重肾功能不全及对本品过敏患者禁用,肾功能减退者需监测血药浓度。

二、超说明书用药
(一)超适应证
1.着色真菌、光滑球拟酵母菌和汉逊酵母菌感染:

欧洲说明书批准[2]氟胞嘧啶与其他抗真菌药联用用于治疗上述感染(A级)。

2.念珠菌眼内炎:

2009年IDSA念珠菌病临床实践指南推荐[3]氟胞嘧啶(25 mg·kg–1·次–1,1次/6 h)联合两性霉素B(0.7~1.0 mg·kg–1·d–1)作为治疗严重感染或感染灶威胁到黄斑的念珠菌眼内炎的首选方案,疗程4~6周或更长,直至多次复查证实痊愈(A级)。

(王睿)

氟康唑

氟康唑(fluconazole)属于吡咯类抗真菌药,对多数念珠菌属和隐球菌属有效,但克柔念珠菌和光滑念珠菌对其具有天然耐药性。抗菌作用呈时间依赖性且有较长的T1/2和PAE。

一、说明书摘要[1]
1.国内批准的适应证:

(1)念珠菌病:全身性念珠菌病、黏膜念珠菌病、念珠菌外阴炎和阴道炎;(2)隐球菌病:治疗脑膜炎以外的新型隐球菌病或隐球菌脑膜炎初治(两性霉素B联合氟胞嘧啶)后的维持治疗;(3)皮肤真菌病;(4)经细胞毒化疗或放疗后恶性肿瘤易感者预防真菌感染;(5)治疗免疫功能正常的地方性深部真菌病、类球孢子菌病、球孢子菌病、芽生菌病及组织细胞浆菌病等。

2.用法用量:

(1)念珠菌血症、播散性念珠菌感染及其他侵入性念珠菌感染、隐球菌脑膜炎及其他部位隐球菌感染:常用剂量为首日400 mg,以后200~400 mg/次,1次/d,疗程依据临床反应及真菌学反应确定。隐球菌脑膜炎的疗程为脑脊液菌检转阴后再持续6~8周。为预防艾滋病患者的隐球菌脑膜炎复发,在完成1个疗程的基本治疗后,维持200 mg/次,1次/d,连用10~12周或无限期。(2)口咽部念珠菌病:50~100 mg/次,1次/d,疗程7~14 d。除生殖系念珠菌病以外的其他黏膜念珠菌感染:50~100 mg/次,1次/d,疗程14~30 d。也可用来预防艾滋病患者口咽部念珠菌病复发,在完成1个全基本疗程后,可150 mg/次,1次/周。(3)阴道念珠菌病:150 mg/次,1次/d,口服。(4)预防恶性肿瘤患者的真菌感染:接受化疗或放疗时,50 mg/次,1次/d,口服。(5)皮肤真菌病:150 mg/次,1次/周或50 mg,1次/d,疗程2~4周;足癣可延长至6周;头癣疗程为6~8周。(6)指趾甲癣:150 mg,1次/周,疗程2~4个月。(7)着色真菌病:400~600 mg/次,1次/d,疗程4~6个月,最高剂量可增至800 mg/次,1次/d。(8)预防念珠菌病:50~400 mg/次,1次/d。(9)地方性深部真菌病:200~400 mg/次,1次/d。球孢子菌病疗程为11~24个月,类球孢子茵病为2~17个月,孢子丝菌病为1~16个月,组织胞桨菌病为3~17个月。

3.注意事项:

肾功能不全患者需调整剂量;肝功能不全患者慎用;同时使用经CYP2C9及CYP3A4代谢且治疗窗较窄的药物时需密切监测药物浓度;已有潜在引起心律失常病情的患者慎用氟康唑。

二、超说明书用药
(一)超适应证

念珠菌龟头炎[2]:英国说明书批准氟康唑150 mg,单次,口服治疗念珠菌龟头炎(A级)。

(二)超剂量、超疗程
1.隐球菌感染治疗:

(1)隐球菌脑膜炎:①HIV感染患者的诱导和巩固治疗:2010年IDSA隐球菌病临床实践指南推荐[3]:氟康唑(800 mg/d,口服,至少8周)可作为两性霉素B(0.7~ 1.0 mg·kg–1·d–1,静脉滴注)联合氟胞嘧啶(800 mg/d,口服)治疗2周后的序贯治疗;或者氟康唑(800 mg/d,口服;1 200 mg/d更佳)联合氟胞嘧啶(100 mg·kg–1·d–1,口服)治疗6周;或者氟康唑(800~2 000 mg/d,口服)治疗10 ~ 12周;如果单用氟康唑,建议每天的剂量≥1 200 mg(B级)。3个RCT研究结果显示[4,5,6],高剂量的氟康唑(800 mg,1次/d或者600 mg,1次/12 h)单药或与两性霉素B、氟胞嘧啶联用治疗HIV相关隐球菌性脑膜炎可取得较好的早期杀菌活性(B级)。马拉维卫生部对HIV儿童和成人的综合管理指南中,推荐氟康唑用于治疗HIV感染成人患者继发隐球菌脑膜炎的一线方案为:1 200 mg/d,疗程14 d,然后400 mg/d,疗程42 d,然后200 mg/d,终生服用[7](C级)。②器官移植受者:2010年IDSA指南[3]推荐氟康唑400~800 mg(6~ 12 mg·kg–1·d–1),口服,8周,可用于两性霉素B诱导治疗2周后的巩固治疗(B级)。③非HIV感染及非器官移植受者:2010年IDSA隐球菌病临床实践指南[3]推荐:对于初始联合抗真菌诱导治疗2周疗效很好且肾功能正常的患者,可序贯为氟康唑800 mg(12 mg·kg–1·d–1),口服,治疗8周[3](B级)。(2)隐球菌感染复发治疗:2010年IDSA隐球菌病临床实践指南[3]推荐:诱导治疗及体外药敏试验以后,补救的巩固治疗可以选择氟康唑(800~1 200 mg/d,口服)。如果患者依从性不好,分离菌株敏感,可以早些开始氟康唑维持治疗(B级)。(3)大脑隐球菌感染:2010年IDSA隐球菌病临床实践指南[3]推荐用氟康唑巩固和维持治疗(400~800 mg/d,口服,疗程6~18个月)(B级)。

2.念珠菌病治疗:

(1)念珠菌血症:2009年IDSA念珠菌病临床实践指南推荐[8]:氟康唑首日800 mg(12 mg/kg),以后400 mg/d(6 mg/kg)用于治疗非粒细胞缺乏患者的疑似或确诊念珠菌血症(A级);或用于治疗粒细胞缺乏患者的轻症或近期未使用吡咯类药物的疑似或确诊的念珠菌血症(B级)。2011年ATS[9]肺部真菌病治疗指南推荐:氟康唑800 mg/d或12 mg·kg–1·d–1治疗临床不稳定的念珠菌血症(B级)。(2)心血管系统念珠菌属感染:2009年IDSA念珠菌病临床实践指南[8]提出:对于初始治疗有效、临床稳定的念珠菌心内膜炎、起搏器、植入式心脏除颤装置或心室辅助装置感染患者,序贯治疗给予氟康唑400~800 mg/d(6~12 mg·kg–1·d–1)。瓣膜置换术后,治疗维持至少6周,如果有瓣膜周围脓肿或其他并发症,疗程更长。对于无法进行瓣膜置换的患者建议长期甚至终生使用(B级)。该指南也建议,应用氟康唑400~800 mg/d(6~12 mg/kg)起始治疗和序贯治疗心肌炎、心包炎或化脓性血栓性静脉炎(B级)。(3)中枢神经系统念珠菌感染:2009年IDSA念珠菌病临床实践指南[8]提出:氟康唑400~800 mg/d(6~12 mg/kg)初始或序贯治疗,疗程持续到所有的症状和体征、脑脊液异常以及影像学异常恢复(B级)。(4)念珠菌眼内炎:2009年IDSA指南[8]推荐氟康唑400~800 mg/d(首剂12 mg/kg,以后6~12 mg/kg)治疗轻症眼内炎,疗程至少为4~6周(B级)。

3.脑膜芽生菌感染:

2011年ATS指南建议[9],在治疗免疫健全患者脑膜芽生菌感染时,联用或序贯使用氟康唑的剂量为400~800 mg/d,疗程6~12个月(C级)。

(王睿)

伊曲康唑

伊曲康唑(itraconazole)属于吡咯类抗真菌药,对念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌属等均有效。抗菌作用呈时间依赖性且T1/2和PAE较长。

一、说明书摘要[1]
1.国内批准的适应证:

(1)伊曲康唑注射液:疑为真菌感染的中性粒细胞减少伴发热患者的经验性治疗;曲霉病、念珠菌病、隐球菌(包括隐球菌性脑膜炎)、组织胞浆菌病等系统性真菌感染疾病。(2)伊曲康唑口服液:治疗HIV阳性或免疫系统损害患者的口腔和(或)食道念珠菌病;对血液系统肿瘤、骨髓移植患者和预期发生中性粒细胞减少症(即<500细胞/μl)的患者,可预防深部真菌感染的发生;伴有发热的中性粒细胞减少症患者疑为系统性真菌病时,可作为伊曲康唑注射液经验治疗的序贯疗法。(3)伊曲康唑胶囊:①妇科:外阴阴道念珠菌病;②皮肤科/眼科:花斑癣、皮肤真菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠菌病;③由皮肤癣菌和(或)酵母菌引起的甲真菌病;④系统性真菌感染:系统性曲霉病及念珠菌病、隐球菌病(包括隐球菌性脑膜炎)、组织胞浆菌病、孢子丝菌病、巴西副球孢子菌病、芽生菌病和其他各种少见的系统性或热带真菌病。

2.用法用量:

(1)静脉制剂:第1,2天:200 mg/次,1次/12 h,静脉滴注(滴注1 h),从第3天起:200 mg/次,1次/d。(2)口服制剂:①念珠菌性阴道炎:200 mg/次,1次/12 h,疗程1 d或200 mg/次,1次/d,疗程3 d。②花斑癣:200 mg/次,1次/d,疗程7 d。③皮肤真菌病:0.2 g/次或100 mg/次,1次/d,疗程7 d或15 d,高度角化区(如足底部癣、手掌部癣):0.2 g/次, 2次/d,疗程7 d或100 mg,1次/d,疗程30 d。④口腔念珠菌病:100 mg,1次/d,疗程15 d。⑤真菌性角膜炎:200 mg/次,1次/d,疗程21 d。⑥对于一些免疫缺陷患者剂量可加倍。⑦甲真菌病:冲击治疗:200 mg/次,1次/12 h,疗程1周。对于指甲感染推荐采用2个冲击疗程,每个疗程间隔3周;对于趾甲感染,推荐采用3个冲击疗程,每个疗程间隔3周。或者采用连续治疗:200 mg/次,1次/d,疗程3个月。⑧系统性真菌病:曲霉病:200 mg/次,1次/d,疗程2~5个月。念珠菌病:100~200 mg/次,1次/d,疗程3周至7个月,对侵袭性或播散性感染可增加剂量至200 mg/次,1次/12 h。非隐球菌性脑膜炎200 mg/次,1次/d,疗程2个月至1年。隐球菌性脑膜炎200 mg/次,1次/12 h,疗程2个月至1年,维持治疗(脑膜感染患者)200 mg/次,1次/d。组织胞浆菌病200 mg/次,1次/d或1次/12 h,疗程8个月。淋巴皮肤型及皮肤型孢子丝菌病100 mg/次,1次/d,疗程3个月。副球孢子菌病:100 mg/次,1次/d,疗程6个月。着色真菌病:100~200 mg/次,1次/d,疗程6个月。芽生菌病:100 mg/次,1次/d,200 mg,1次/12 h, 疗程6个月。

3.注意事项:

肌酐清除率< 30 ml/min,禁止使用静脉制剂。肝功能异常患者慎用,心力衰竭患者慎用。

二、超说明书用药
(一)超适应证
1.过敏性支气管肺曲霉病(ABPA):

2008年IDSA曲霉病诊治指南[2]和2011年ATS成人肺部与重症患者真菌病治疗指南[3]推荐,糖皮质激素联合伊曲康唑(200 mg/次,2次/d)治疗过敏性支气管肺曲霉病(A级)。

2.暗色丝状菌病[4]

2014年ESCMID和ECMM联合发布暗色丝状菌病诊治指南,推荐伊曲康唑(400 mg/d)用于治疗暗色真菌所致的多发性皮下结节、足菌肿(疗程至少3个月,并给予外科治疗)、着色真菌病(疗程数月至数年,并给予外科治疗)、骨和关节感染(并给予外科治疗)、播散性感染、非复发性过敏性鼻窦炎(目的为减少激素应用)、复发性过敏性鼻窦炎以及预防单个皮下结节继发播散性感染(均为C级证据)。

(二)超剂量、超疗程
1.慢性空洞性肺组织胞浆菌病:

2007年IDSA组织胞浆菌病临床实践指南[5]建议使用伊曲康唑200 mg,1次/8 h,疗程3 d,然后1次/d或1次/12 h,疗程1年。为防止复发,疗程也可为18~24个月(B级)。2011年ATS指南[3]建议慢性肺组织胞浆菌病的治疗方案为伊曲康唑200 mg,1次/12 h,疗程12~24个月(B级)。

2.进行性播散性组织胞浆菌病:

(1)中度至重度患者:2007年IDSA指南[5]推荐给予两性霉素B脂质制剂3.0 mg·kg–1·d–1,疗程1~2周,然后伊曲康唑200 mg,1次/8 h,疗程3 d,继之200 mg,1次/12 h至少12个月(A级)。(2)轻至中度患者:该指南推荐[5]伊曲康唑200 mg,1次/8 h,疗程3 d,然后改为1次/12 h至少12个月(A级)。2011年ATS成人肺部与重症患者真菌病治疗指南推荐[3]的维持治疗方案为伊曲康唑200 mg,1次/12 h,疗程12个月(A级)。

3.肺曲霉病:

(1)侵袭性肺曲霉病:2011年ATS指南[3]推荐,在伏立康唑或两性霉素初始治疗病情稳定后,可口服伊曲康唑400~600 mg/d,至临床症状及影像学改变消退或稳定(B级)。(2)慢性坏死性肺曲霉病:2011年ATS指南[3]推荐,轻至中度患者可给予伊曲康唑400~600 mg/d,至临床症状及影像学改变消退或稳定(C级)。

4.HIV感染患者隐球菌脑膜脑炎的长期维持治疗:

2010年IDSA指南提出[6],伊曲康唑可作为备选的维持治疗药物,具体方案为400 mg/d,疗程≥1年,但临床证据有限(C级)。

5.芽生菌病的长期维持治疗:

按照该指南的建议[3],骨芽生菌病的治疗方案为伊曲康唑200 mg,1次/12 h,疗程12个月;对于危及生命的重症芽生菌病或芽生菌脑膜炎,在临床情况改善后,可用伊曲康唑200 mg,1次/12 h,维持治疗6~12个月,此类患者若存在免疫缺陷,则疗程不宜短于12个月,而艾滋病患者若无免疫重建,则需终生维持治疗(B级)

(王睿)

伏立康唑

伏立康唑(voriconazole)属于吡咯类抗真菌药,其对念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌属、足放线菌属、镰刀菌属及氟康唑耐药的念珠菌属均有效。抗菌作用呈时间依赖性且T1/2和PAE较长。

一、说明书摘要[1]
1.国内批准的适应证:

(1)侵袭性曲霉病,非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症;(2)对氟康唑耐药的念珠菌属引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌);(3)由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。主要用于患有进展性、可能威胁生命的感染患者。

2.用法用量:

(1)静脉滴注:成人和青少年用药:负荷剂量为6 mg·kg–1·次–1,1次/12 h,第1天;维持剂量4 mg·kg–1·次–1,1次/12 h。(2)口服:成人和青少年用药:负荷剂量400 mg(体重≥40 kg)或200 mg(体重<40 kg),1次/12 h,第1天;维持剂量200 mg/次(体重≥40 kg)或100 mg/次(体重<40 kg),1次/12 h。

3.注意事项:

(1)CrCL< 50 ml/min,静脉改口服或停药。肾脏替代治疗患者:4 mg·kg–1·次–1,口服,1次/12 h。(2)轻到中度肝硬化患者(Child-Pugh A和B)的负荷剂量不变,但维持剂量减半。(3)该药通过细胞色素P450同工酶代谢(CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4),与这些同工酶的抑制剂或诱导剂合用时需监测药物浓度。

二、超说明书用药
(一)超适应证
1.组织胞浆菌病:

2007年IDSA指南推荐其作为治疗组织胞浆菌病的二线备选药物[2],证据仅来源于有限的治疗成功的病例报告(C级)。

2.中枢神经系统芽生菌病:

虽然目前证据仅限于病例报告和回顾性研究,但因为伏立康唑对中枢神经系统较好的通透性和对芽生菌较好的体外抗菌活性,2008年IDSA指南推荐其用于中枢神经系统芽生菌病的序贯治疗和两性霉素B不能耐受时的替代治疗,用法是200~400 mg/次,1次/12 h,疗程至少12个月,或至脑脊液恢复正常[3](B级)。

3.球孢子菌病:

2008年IDSA推荐其可用于治疗球孢子菌属感染引起的脑炎[4](B级)。回顾性研究结果显示,伏立康唑可能对某些难治性球孢子菌病患者有效[5,6](C级)。

4.隐球菌病:

根据2010年IDSA隐球菌病诊治指南的推荐,伏立康唑(200~400 mg/次,1次/12 h,疗程10~12周)可用于隐球菌病复发患者的挽救性巩固治疗(B级)。对于无免疫抑制的肺隐球菌病患者,伏立康唑(200 mg/次,1次/12 h,口服)可作为无法使用氟康唑(无法获得氟康唑或使用氟康唑有禁忌)时的备选药物之一[7],证据来源为非RCT临床试验(C级)。

5.中性粒细胞缺乏伴发热患者疑似侵袭性念珠菌感染的经验性治疗:

2009年IDSA指南推荐伏立康唑可用于中性粒细胞缺乏患者疑似侵袭性念珠菌感染的经验性治疗,具体方案为6 mg·kg–1·次–1,1次/12 h,第1天,继而3 mg·kg–1·次–1,1次/12 h[8](B级)。

一项入选了837例疑似侵袭性真菌感染的中性粒细胞缺乏持续发热患者的国际多中心、随机对照临床试验结果显示[9],伏立康唑和两性霉素B脂质体经验性治疗的成功率分别为26.0%和30.6%,但伏立康唑治疗组突破性真菌感染的发生率明显低于两性霉素B脂质体治疗组(1.9 %,5.0%,P=0.02)(B级)。

6.过敏性支气管肺曲霉病(ABPA):

2008年IDSA曲霉病诊治指南[10]推荐,对于不能耐受伊曲康唑的过敏性支气管肺曲霉病患者可选用伏立康唑(200 mg/次,1次/12 h,口服)治疗(C级)。一项观察性研究结果显示[11],伏立康唑可能有助于改善ABPA的哮喘控制和降低其严重程度(C级)。

7.暗色丝状菌病[12]

2014年ESCMID和ECMM联合发布暗色丝状菌病诊治指南,推荐伏立康唑(400 mg/d)用于治疗暗色真菌所致的多发性皮下结节、足菌肿、角膜炎、肺部感染、脑脓肿(单药或与棘白菌素、氟胞嘧啶联用)、骨和关节感染、播散性感染、复发性过敏性鼻窦炎以及预防单个皮下结节继发播散性感染(均为C级证据)。

8.造血干细胞移植后真菌感染的预防:

2009年美国血液和骨髓移植协会(American Society for Blood and Marrow Transplantation,ASBMT)推荐[13]伏立康唑4 mg·kg–1·次–1,1次/12 h,静脉滴注,或者200 mg/次,1次/12 h,口服可用于预防造血干细胞移植后念珠菌感染和侵袭性曲霉感染(B级)。

(二)超用药途径

局部或角膜基质层间注射[14]:一项随机临床试验结果提示,局部外用1%或者角膜基质层间注射50 μg/0.1 ml伏立康唑(两组均持续局部给予5%纳他霉素,1次/4 h直到溃疡愈合)治疗顽固性真菌性角膜炎3个月,95%(19/20)局部用药和80%(16/20)基质层间注射患者治愈。且局部用药的视力改善更佳(B级)。

(王睿)

泊沙康唑

泊沙康唑(posaconazole)是新的吡咯类抗真菌药,通过抑制麦角固醇的生物合成而发挥其抗真菌活性。属脂溶性药物,高脂饮食增加其吸收,抗菌作用呈时间依赖性且T1/2和PAE较长。

一、说明书摘要[1]
1.目前国内已经批准的适应证:

(1)预防侵袭性曲霉和念珠菌感染:适用于13岁及以上因重度免疫缺陷而导致感染风险增加的患者,包括接受HSCT后发生移植物抗宿主病(GVHD)的患者或化疗导致长时间中性粒细胞减少症的血液系统恶性肿瘤患者。(2)治疗口咽念珠菌病:包括伊曲康唑和(或)氟康唑耐药的口咽念珠菌病。

2.用法用量:

必须在进餐期间服用本品。推荐的用量为:(1)预防侵袭性真菌感染:200 mg(5 ml),1次/8 h,疗程根据中性粒细胞减少症或免疫抑制的恢复程度而定。(2)口咽念珠菌病:第1天的负荷剂量为100 mg(2.5 ml),1次/12 h,之后100 mg(2.5 ml),1次/d,疗程13 d。(3)对伊曲康唑和(或)氟康唑耐药的口咽念珠菌病:400 mg(10 ml),1次/12 h,疗程根据患者基础疾病的严重程度和临床应答而定。

3.注意事项:

轻度至中度肾功能受损、透析后的患者及肝功能障碍患者不需要进行剂量调整。

二、超说明书用药
(一)超适应证
1.曲霉病的治疗:

(1)侵袭性曲霉病:在欧州泊沙康唑已被批准用于两性霉素B及其脂质制剂、伊曲康唑或或棘白菌素类(米卡芬净和阿尼芬净)治疗无效的侵袭性曲霉病的补救治疗[2](A级),初始剂量:200 mg,1次/6 h,病情稳定后改为400 mg,1次/12 h,口服,但对其是否可作为曲霉病的首选治疗尚未进行评价。(2)过敏性支气管肺曲霉病(ABPA):2008年IDSA曲霉病诊治指南[3]推荐,对于不能耐受伊曲康唑的过敏性支气管肺曲霉病患者,可选用泊沙康唑(400 mg,1次/12 h)治疗(C级)。一项观察性研究结果显示,泊沙康唑可能有助于改善ABPA的哮喘控制并降低其严重程度[4](C级)。(3)曲霉导致的心内膜炎、心包炎和心肌炎:2008年IDSA曲霉治疗指南[3]建议,曲霉性心内膜炎患者在接受人工瓣膜置换术后,应终生口服伏立康唑或泊沙康唑,以防止感染复发[3](C级)。英国抗微生物化疗学会2012年成人心内膜炎诊治指南[5]建议泊沙康唑(400 mg,1次/12 h)可作为治疗曲霉性心内膜炎的备选药物之一,但临床证据有限(C级)。(4)曲霉性腹膜炎:IDSA 2008年曲霉病治疗指南[3]将泊沙康唑列为治疗曲霉性腹膜炎的备选药物之一(C级)。(5)皮肤曲霉病:IDSA 2008年曲霉病治疗指南[3]将泊沙康唑列为治疗由播散性曲霉继发的皮肤病损的备选药物之一(C级)。

2.隐球菌病:

(1)隐球菌病复发:对于隐球菌病复发,IDSA 2010年隐球菌病诊治指南[6]建议,在重新完成诱导治疗和复发菌株的体外药敏试验后,泊沙康唑(200 mg,1次/6 h或400 mg,1次/12 h)是挽救性巩固治疗可选择的药物之一(C级)。(2)肺隐球菌病(非免疫抑制患者):IDSA 2010年隐球菌病诊治指南[6]建议,对于非免疫抑制肺隐球菌病患者,如果氟康唑无法获得或有使用禁忌时,口服泊沙康唑(400 mg,1次/12 h)是可以选择的替代药物之一(C级)。

3.毛霉病:

ESCMID和ECMM联合发布的毛霉病诊治指南[7]推荐:对于初治的毛霉病患者,泊沙康唑(200 mg,1次/6 h或400 mg,1次/12 h)是可选的一线治疗药物之一(B级);对于初治失败(初治药物疗效不佳或对初治药物不能耐受)的毛霉病患者,泊沙康唑(200 mg,1次/6 h或400 mg,1次/12 h)可作为首选的挽救性治疗药物(A级);粒细胞缺乏患者或移植物抗宿主病患者暴露于毛霉病高发环境时,泊沙康唑(200 mg,1次/8 h)可用于预防毛霉感染(A级)。

4.趾甲真菌病:

一项多中心、随机对照、盲法设计的临床研究[8]比较了不同剂量、不同疗程泊沙康唑及特比萘芬治疗趾甲真菌病的疗效,结果显示,接受泊沙康唑治疗48周的各组痊愈患者的比例显著高于安慰剂对照组,泊沙康唑200 mg/d治疗24周组(54.1%)及400 mg/d治疗24周组(45.5%)治愈率均显著高于特比萘芬治疗组(37%)(B级)。

5.球孢子菌病:

欧州药品管理局(EMA)[2]批准泊沙康唑可用于两性霉素B、伊曲康唑或氟康唑治疗失败或不能耐受以上药物的球孢子菌病患者的治疗(A级)。一项多国医疗机构参加的、开放性的临床研究结果显示,15例两性霉素B治疗无效的肺部或播散性球孢子菌感染患者,在口服泊沙康唑800 mg/d后,11例患者治疗成功[9](C级)。

6.中枢神经系统真菌感染:

一项多国多中心、开放临床试验的研究结果显示,73.6%(39/53)中枢神经系统感染的患者口服泊沙康唑有效,其中48%(14/29)的隐球菌性脑膜炎患者治疗成功,40%(6/15)的患者病情稳定,1例(1/3)脑曲霉病患者部分缓解[10](C级)。

7.暗色丝状菌病:

2014年ESCMID和ECMM联合发布的暗色丝状菌病诊治指南[11]推荐泊沙康唑(800 mg/d)用于治疗暗色真菌所致的多发性皮下结节、足菌肿、角膜炎、着色真菌病、免疫缺陷或低下患者下呼吸道感染(包括肺炎、肺结节和支气管病变)、不能手术切除的脑脓肿(单用或与棘白菌素和氟胞嘧啶联用)、骨和关节感染、播散性感染(均为C级证据)。

(王睿)

卡泊芬净

卡泊芬净(caspofungin)是第一个批准上市的棘白菌素类抗真菌药物,对念珠菌属、曲霉属具有较好的抗真菌活性,并可抑制肺孢子菌生长,对隐球菌属无效,为浓度依赖性抗真菌药物。

一、说明书摘要[1]
1.目前国内批准的适应证:

(1)经验性治疗中性粒细胞减少伴发热患者的可疑真菌感染;(2)治疗念珠菌血症以及念珠菌感染导致的腹腔脓肿、腹膜炎和胸腔感染;(3)治疗食道念珠菌病;(4)治疗对其他药物无效或者不能耐受两性霉素B、两性霉素B脂质体、唑类抗真菌药等患者的侵袭性曲霉病。

2.用法用量:

本品应静脉滴注,成人推荐首日负荷剂量为70 mg/次,随后50 mg/d,最大推荐剂量为70 mg/d。治疗疗程应该根据感染的严重程度及部位、患者的临床和真菌学进展情况而定。老人、肾功能不全、轻度肝功能不全、血液透析者均无需调整剂量;中度肝功能不全在给予首次70 mg的负荷剂量之后,剂量调整为35 mg/d。

3.注意事项:

对重度肝功能不全尚无临床经验。

二、超说明书用药
(一)超适应证
1.侵袭性真菌病的预防:

(1)预防HSCT患者继发侵袭性真菌病:意大利GITMO指南[2]推荐用于异基因HCST患者预防霉菌感染;ESCMID[3]推荐卡泊芬净用于异基因HSCT粒细胞减少期预防侵袭性念珠菌感染;中国侵袭性真菌感染工作组[4]推荐其为HSCT患者预防侵袭性真菌感染的初级预防药物(C级)。(2)预防细胞毒性化疗后粒细胞缺乏患者继发侵袭性真菌感染:IDSA念珠菌病治疗指南[5]和加拿大AMMI念珠菌病指南[6]推荐卡泊芬净用于化疗后粒细胞缺乏患者预防侵袭性念珠菌感染。德国血液学和肿瘤学学会指南[7]、欧洲白血病感染会议(ECIL)[8]推荐卡泊芬净用于恶性血液病化疗后粒细胞缺乏期患者预防侵袭性真菌感染(C级)。一项随机、非盲单中心临床研究[9]比较了伊曲康唑和卡泊芬净(86例,106例)在恶性血液肿瘤患者中预防真菌感染的效果,认为卡泊芬净是预防真菌感染可供选择的药物之一(C级)。(3)预防ICU高危患者继发侵袭性念珠菌病或念珠菌血症:根据ESCMID指南[10]的推荐,以下两种情况可用卡泊芬净预防侵袭性念珠菌病或念珠菌血症:近期腹部大手术且并发胃肠道穿孔或吻合口瘘;接受机械通气治疗、住院时间≥3 d、接受抗生素治疗、留置中心静脉导管且伴有肠外营养、血液透析、外科大手术、胰腺炎、使用糖皮质激素、免疫抑制等附加危险因素中的至少1项(B级)。

2.曲霉性腹膜炎:

IDSA指南[11]推荐卡泊芬净可作为经验性和早期治疗的抗菌药物(C级)。

3.侵袭性念珠菌心内膜炎:

英国抗感染化学治疗学会(BSAC)[12]推荐卡泊芬净为念珠菌心内膜炎的一线药物(B级);ESCMID[10]推荐卡泊芬净可用于治疗自体瓣膜念珠菌心内膜炎(C级)以及不能接受外科手术治疗的人工瓣膜念珠菌心内膜炎(B级);IDSA[5]推荐用于自体瓣膜心内膜炎(C级);加拿大AMMI指南[6]推荐用于心内膜炎非中性粒细胞减少者一级预防和治疗药物(C级)。

4.骨髓炎和关节炎:

ESCMID[10]推荐卡泊芬净治疗念珠菌感染导致的关节炎(C级)、骨髓炎和椎间盘炎(B级)。加拿大AMMI指南[6]推荐卡泊芬净可作为治疗念珠菌骨髓炎的备选药物之一。IDSA指南[5]推荐卡泊芬净作为治疗念珠菌感染导致的化脓性关节炎和骨髓炎的备选药物之一(C级)。

5.肺孢子菌肺炎(pneumocystic carinii pneumonia,PCP):

拉丁美洲及葡萄牙语系国家多国专家肺孢子菌病研讨会上,提出卡泊芬净联合磺胺甲噁唑/甲氧苄啶可能是治疗PCP比较有效的方案之一[13](C级)。

6.毛霉病:

2013年ESCMID和ECMM联合发布的毛霉病诊治指南[14]推荐两性霉素脂质制剂联合卡泊芬净是治疗毛霉病的一线治疗方案之一(C级)。

7.心血管念珠菌病:

桑福德抗微生物治疗指南[15](热病指南)推荐卡泊芬净(50~150 mg/d)可作为心血管念珠菌病(心内膜炎、心肌炎、心包炎)的首选药物之一(C级)。

8.念珠菌眼内炎:

桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)[15]推荐常规剂量卡泊芬净为治疗念珠菌眼内炎的备选药物之一(C级)。

9.口咽部念珠菌病:

桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)[15]推荐卡泊芬净可作为治疗口咽念珠菌病的备选药物之一(C级)。

(二)超剂量

Betts等[16]进行的国际多中心、随机、双盲临床试验(204例)比较了高剂量(150 mg/d)和标准剂量(70 mg首剂后50 mg/d)卡泊芬净治疗成人侵袭性念珠菌病的疗效和安全性,结果显示卡泊芬净高剂量组与标准剂量组药物相关不良反应的发生率和主要疗效指标均无显著性差异(B级)。在一项卡泊芬净治疗侵袭性曲霉病单剂量递增Ⅱ期临床研究中[17,18],46例患者分别接受了70 mg/d(9例)、100 mg/d(8例)、150 mg/d(9例)和200 mg/d(20例)4种剂量治疗,疗程中位数为24.5 d,结果显示,最高剂量200 mg时患者仍能很好耐受,未出现剂量依赖性毒性,而其有效率与既往文献报道的伏立康唑和两性霉素B脂质体相似(C级)。

(王睿)

米卡芬净

米卡芬净(micafungin)是第2种棘白菌素类抗真菌药物,对念珠菌属、曲霉属均具有抗菌活性,也可抑制肺孢子菌属,对隐球菌属无效,为浓度依赖性抗真菌药物。

一、说明书摘要[1]
1.目前国内已经批准的适应证:

由曲霉和念珠菌引起的下列感染:真菌血症、呼吸道真菌病及胃肠道真菌病。

2.用法用量:

本品应静脉滴注,成人推荐的剂量50~150 mg,1次/d。对于严重或难治性曲霉病/念珠菌感染者,根据患者情况剂量可增加至300 mg/d。轻、中度肝肾功能不全患者无需调整剂量。

二、超说明书用药
(一)超适应证
1.侵袭性真菌病预防:

美国FDA和欧盟EMA[2,3]均已经批准米卡芬净用于预防侵袭性白色念珠菌病,适用人群为异基因HSCT患者、中性粒细胞<500个/μl且持续≥10 d的粒细胞减少患者(包括恶性肿瘤化疗和使用免疫抑制剂患者等),用药剂量为50 mg/d,用药应持续至粒细胞缺乏恢复后至少1周(A级)。

国际骨髓移植登记组(CIBMTR)、美国国立骨髓登记中心(NMDP)、欧洲骨髓移植协会(EBMT)、美国骨髓移植协会(ASBMT)、加拿大骨髓移植组(CBMTG)、IDSA、美国医疗保健流行病学学会(SHEA)等[4]推荐其作为预防持续性中性粒细胞缺乏患者曲霉或耐氟康唑念珠菌属感染的首选药物,也可作为异基因HSCT患者和自体HSCT接受者(存在或可疑以下情况:如中性粒细胞缺乏、急性应激引起黏膜受损、移植、近期使用嘌呤类似物时)预防真菌感染的备选药物(B级)。德国血液肿瘤学会指南[5]推荐米卡芬净(50 mg·次–1·d–1)用于异基因HSCT患者移植前(B级)、移植后(C级)预防真菌感染;欧洲感染和白血病指南[6](ECIL-2009)推荐米卡芬净(50 mg·次–1·d–1)用于异基因HSCT患者,血液病粒细胞缺乏期患者预防真菌感染(C级),推荐米卡芬净(100 mg·次–1·d–1)经验性治疗中性粒细胞降低伴发热患者(C级);IDSA指南[7]推荐米卡芬净(100 mg·次–1·d–1)经验性治疗非中性粒细胞降低患者可疑侵袭性念珠菌病(C级),推荐米卡芬净(50 mg/d)用于化疗药物引起的粒细胞降低患者预防真菌感染(A级)。意大利GITMO指南[8]推荐用于有念珠菌感染(B级)或霉菌感染风险(C级)的异基因HSCT患者的预防;NCCN指南(2013年)[9]推荐用于异基因HSCT患者粒细胞缺乏阶段(B级)和具有黏膜炎的自体HSCT患者预防真菌感染(C级)。

2.心血管念珠菌病:

桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)[10]推荐米卡芬净(100~150 mg/d)为心血管念珠菌病(心内膜炎、心肌炎、心包炎)的首选药物之一(C级)。

3.念珠菌眼内炎:

桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)[10]推荐米卡芬净(100 mg/d)为念珠菌眼内炎的备选药物之一(C级)。

4.口咽部念珠菌病:

桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)[10]推荐米卡芬净(100 mg/d)为口咽念珠菌病的备选药物之一(C级)。

(王睿)

本共识编写组成员

本共识编写组成员(排名不分先后):陈佰义,陈良安,陈荣昌,陈愉,崔俊昌,单爱莲,何权瀛,贺蓓,胡必杰,黄晓军,解立新,康健,李文慧,刘代红,刘又宁,吕晓菊,吕媛,马晓春,马迎民,邱海波,瞿介明,佘丹阳,施毅,孙铁英,童朝晖,童荣生,王明贵,王睿,徐英春,俞云松,翟所迪,张波,张湘燕,赵铁梅,周新

主要执笔者(排名不分先后):陈愉,崔俊昌,佘丹阳,施毅,赵铁梅,王明贵,王睿

志谢(排名不分先后):邸秀珍,顾恒琼,姜悦,李培,李颖,林东昉,刘斌,马莹,倪文涛,秦晓华,苏鑫,孙文逵,王明华,谢社玲,徐小勇,张萍,赵旭为本共识收集资料

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