在绝经后、HR＋乳腺癌患者的辅助治疗中，ATAC研究^[2]随访10年的数据证实了AI治疗5年较他莫昔芬(TAM)治疗5年显著改善无疾病生存，降低复发风险。BIG1-98研究^[3]再次证实了5年AI优于5年TAM，并显示两套换药方案未进一步改善5年AI的疗效，换药方案更适宜需考虑治疗耐受性的患者。MA.27研究则证实了3种AI在初始治疗中疗效无差异。上述研究确立了AI在辅助内分泌治疗中的标准地位。因此，对于可耐受的绝经后乳腺癌患者应初始选择5年AI治疗。

对于初始使用TAM的患者，多项研究证实在术后辅助治疗期内都可以换用AI治疗。ABCSG-8研究、ARNO95研究和ITA研究类似，均比较2～3年TAM治疗后，随机分为AI和TAM继续治疗两组，几项研究得到相似的结果，即在完成2～3年TAM治疗后，换为AI的治疗至5年与继续TAM治疗至5年相比，无复发生存都有改善。

后续强化内分泌治疗主要包括时间和药物两种强化。ATLAS和aTTom研究证实了10年内分泌治疗的优势；MA.17研究中5年TAM治疗后续5年AI治疗较5年TAM进一步降低了延迟复发风险。MA.17R研究^[4]证实了对于可耐受内分泌治疗且内分泌治疗期间未复发的敏感患者，来曲唑10年与5年相比，能显著提高无病生存期(DFS)。但我们要看到，该试验有TAM的基线治疗，实际是证明了TAM后换用10年AI疗效优于5年AI。受限于研究设计，目前及未来可能都很难提供对比5年AI治疗后继续AI和更换TAM治疗疗效的相关结果，但基于目前已有的证据：(1)患者可耐受已接受的5年内分泌治疗，为内分泌依赖患者；(2)对于经筛选的患者，10年内分泌治疗的疗效好于5年，10年AI疗效好于5年AI。因此，在强化治疗中，已完成5年AI绝经后患者可以继续使用5年AI治疗，对于不能耐受的患者，可换用5年TAM。

AI是首选：对于绝经后患者，第3代AI问世以来，在证实了其较甲地孕酮等药物的优势后，北美试验^[5]、TARGET试验^[6]证实阿那曲唑对比TAM在晚期内分泌一线治疗中的优势，3种AI一线治疗的中位肿瘤进展时间(TTP)为9.4～10.7个月，确立了第3代AI内分泌一线解救治疗中的标准地位(表1)。

近年来，AI一线治疗地位不断受到挑战。0020/0021研究^[7]证实了氟维司群250 mg在抗雌激素治疗失败的患者治疗中与AI有等效的效果。而后续且CONFIRM^[8]和China CONFIRM^[9]证实在经内分泌治疗(分别有55%和57.5%的患者为TAM治疗后)的绝经后HR＋乳腺癌患者中，氟维司群500 mg的疗效优于250 mg。对于完成辅助TAM治疗停药>12个月以上复发的患者，Ⅱ期的FIRST研究^[10]证实，对这部分患者晚期一线使用氟维司群500 mg优于阿那曲唑。而后续的Ⅲ期FALCON研究更是证实，对既往未接受过内分泌治疗的患者，一线氟维司群PFS优于阿那曲唑。因此，氟维司群可作为一线内分泌治疗方案。

当AI已成为HR阳性辅助及解救内分泌治疗的标准方案时，临床中会面临到越来越多的经AI治疗失败的患者。近年来不断有研究针对该部分人群，AI失败后的治疗选择不断丰富。

(1)AI辅助治疗后晚期一线内分泌治疗，经AI辅助治疗且为内分泌治疗敏感的患者，可选择的治疗方案包括：①氟维司群500 mg。氟维司群作为SERD(选择性雌激素受体调节剂)与AI药物作用机制不同。在证实氟维司群500 mg疗效优于250 mg基础上，中国CONFIRM中经AI治疗亚组，氟维司群500 mg组较250 mg组无进展生存时间(PFS)延长1倍(5.8与2.9个月，HR＝0.65)。既往的Ⅱ期FIRST研究中包含了接近30%停用辅助内分泌治疗(TAM或AI)12个月以上复发的患者，氟维司群500 mg对比阿那曲唑延长了中位TTP(23.4与13.1个月)，并在后续随访中延长了总生存时间。②甾体/非甾体芳香化酶抑制剂。既往AI晚期研究证实，对于停药>12个月复发的患者可以继续使用AI，停药12个月内复发的患者亦可换用另一类AI(如非甾体换用甾体)。尽管目前新的研究结果正在从数据上挑战AI作为晚期一线的地位，但结合目前的经济因素和药物可及性，AI仍是合理选择。③AI联合CDK4/6抑制剂。PALOMA-1研究^[11]中入组的两个队列患者分别有10%和14%为辅助治疗过程中接受过阿那曲唑的治疗，而无针对晚期疾病的系统治疗，结果表明来曲唑联合CDK4/6抑制剂Palbociclib，疗效明显优于单用来曲唑，显著提高了无进展期生存(PFS)，从而使Palbociclib作为关键性研究获批上市。其后发布的Ⅲ期研究PALOMA-2研究^[12]结果证实了上述结论，提供了这一方案在晚期一线治疗中的依据。虽然目前此药尚未在我国上市，但已有多项相关研究正在开展，为我国乳腺癌患者提供了新的机遇。

(2) AI耐药：以内分泌为基础的靶向联合治疗，虽然AI类药物进一步提高了HR阳性乳腺癌患者内分泌治疗疗效，但耐药现象仍有发生。通过对耐药途径的研究和理解的加深，逐步开发了针对出现耐药患者的治疗方案。从原理上而言，这些药物并非"逆转耐药" ，而是期望通过抑制导致耐药的通路、克服过度激活的耐药途径，而达到治疗目的。当我们从标准的AI逐渐过渡到后AI时代，相比于既往单独使用内分泌药物，对于耐药患者，根据不同的研究，更多地出现了更多的组合方案，即"内分泌＋"模式(表2)。

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表2

AI失败后内分泌治疗相关Ⅲ期临床研究

表2

AI失败后内分泌治疗相关Ⅲ期临床研究

试验依据	既往治疗	试验组	对照组	PFS(月)	HR值
BOLERO 2	非甾体类AI失败	依西美坦＋依维莫司	依西美坦	10.6与4.1(P<0.01)	0.36(95%CI 0.27～0.47)
PALOMA 3	内分泌失败绝经后需AI失败	氟维司群联合CDK4/6抑制剂	氟维司群500 mg	9.2与3.8(P<0.01)	0.42(95%CI 0.32～0.56)
MONARCH2	AI失败：70%	氟维司群联合CDK4/6抑制剂	氟维司群500 mg	16.4与9.3(P<0.01)	0.55(95%CI 0.45～0.68)
CONFIRM	AO失败：57.5%AI失败：42.5%	氟维司群500 mg	氟维司群250 mg	6.5与5.5(P＝0.006)	0.80(95%CI 0.68～0.94)
CHINA CONFIRM	AO失败：55%AI失败：45%	氟维司群500 mg	氟维司群250 mg	8与4(P＝0.078)	0.75(95%CI 0.54～1.03)

注：AO：抗雌激素治疗；AI：芳香化酶抑制剂

方案一：AI联合依维莫司。PI3K/AKT/mTOR通路是HR阳性乳腺癌中最常见的突变通路。针对此条通路开发了多个靶点的靶向药物，而目前研究证据充分临床应用较多的即依西美坦联合mTOR抑制剂依维莫司。Ⅲ期研究BOLERO-2研究^[13]证实在非甾体类AI治疗失败后使用依西美坦联合依维莫司较单独使用依西美坦可显著改善患者PFS(7.8与3.2个月，HR＝0.45)。

PI3K通路抑制剂的药物包括全PI3K抑制剂buparlisib和pictilisib，以及α特异性抑制剂alpelisib和taselisib。从研究结果看，α特异性抑制剂alpelisib和taselisib从早期研究结果看可以改善疗效，毒性可接受，但有待进一步Ⅲ期结果的验证。

方案二：氟维司群联合靶向药物(CDK4/6抑制剂或依维莫司)。PALOMA3研究^[14]结果表明，既往内分泌治疗进展(包括AI或TAM)，包括正在辅助治疗或辅助治疗12个月内进展，或是晚期内分泌治疗中进展的患者，Palbociclib联合氟维司群较单独使用氟维司群可改善PFS(9.2与3.8个月，HR＝0.422)，证实Palbociclib联合氟维司群是晚期内分泌治疗进展后有效的治疗选择(表3)。而2017年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议报道的MONARCH 2的研究结果，也显示对于内分泌耐药的患者，氟维司群联合Abemaciclib可以带来更多的获益。

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表3

CDK4/6抑制剂相关研究汇总

表3

CDK4/6抑制剂相关研究汇总

研究		类别	入组人数	试验组	对照组	PFS(月)	HR值
一线
	PALOMA-1	Ⅱ	165	Palbociclib＋来曲唑	来曲唑	20.2与10.2(P<0.01)	0.48(95%CI 0.31～0.74)
	PALOMA-2	Ⅲ	666	Palbociclib＋来曲唑	来曲唑	24.8与14.5(P<0.01)	0.58(95%CI 0.46～0.72)
	MONALEESA-2	Ⅲ	668	Ribociclib＋来曲唑	来曲唑	25.3与16.0(P<0.01)	0.56(95%CI 0.43～0.72)
二线
	PALOMA-3	Ⅲ	521	Palbociclib＋氟维司群	氟维司群	9.2与3.8(P<0.01)	0.42(95%CI 0.32～0.56)
	MONARCH-2	Ⅲ	669	Abemaciclib＋氟维司群	氟维司群	16.4与9.3(P<0.01)	0.55(95%CI 0.45～0.68)

如果把CDK4/6抑制剂的相关研究汇总，可以看到在一线治疗中，CDK4/6抑制剂联合AI可以明显改善患者的PFS，所以单一使用传统AI的时代可能会慢慢的进入尾声。而在既往接受过内分泌治疗患者的二线治疗来说，CDK4/6抑制剂联合氟维司群也能较氟维司群带来更多的PFS获益。但是，不同干预手段带来的生存获益是有区别的。即使相同的对照组，在不同临床研究中的生存数据也不尽相同。这需要我们对临床研究设计的纳入人群进行深入分析，进行综合判断。

另外，氟维司群联合mTOR抑制剂依维莫司也成为AI失败后可选策略，PrECOG0102研究比较了氟维司群联合依维莫司或安慰剂治疗AI耐药的MBC疗效，结果显示试验组可显著改善PFS(10.4与5.1个月)，虽然为Ⅱ期研究，但为我们提供了AI耐药后新的方向，也期待后续Ⅲ期研究的结果。

方案三：氟维司群500 mg。尽管新的靶向联合内分泌药物的研究正在越来越多的开展，但考虑到我国药物可及性、适应证等问题，目前前两种方案在临床中的使用仍然受到限制，因此根据全球和中国CONFIRM研究中AI患者的数据，当出现晚期AI治疗进展并继续考虑使用内分泌治疗的患者，也可考虑使用氟维司群500 mg。

另外，从更深层次地探索耐药机制而言，根据目前研究报道，在复发/转移乳腺癌患者中11%～55%存在ESR1突变，较初治乳腺癌比例明显升高，此突变导致了ER不依赖于雌激素作用的持续激活，因而通过减少雌激素的内分泌治疗(如AI)失效，而作用于受体的SERD(如氟维司群)仍可能发挥作用，目前存在的问题是①仍需研究证实ESR1突变患者应用氟维司群对比其他内分泌治疗方案有效性的数据；②ESR1突变检测的标准和程度与治疗有效性的相关性仍需进一步探索，以进一步从精准医学角度指导治疗。

方案四：其他内分泌药物，如TAM和其他SERM，或孕激素(甲羟孕酮或甲地孕酮)等。尽管缺乏与其他内分泌治疗方案的随机临床对比研究，但在大数据时代，一些随机对照研究(RCT)无法解决的问题仍需真实世界数据来佐证。并结合患者的药物可及性、医疗支付情况，选择相对可行的治疗方案。

随着精准医学的发展，在耐药相关其他通路和靶点的探索方面，如内分泌联合抗血管生成药物，HDAC抑制剂以及PD-1/PD-L1抗体治疗均有研究正在开展，期待结果的产生，为后AI时代提供更丰富合理的临床选择。

但我们需要看到，由于缺乏头对头研究，目前尚无指南、共识可以指导AI失败后优选的内分泌治疗方案，因此要结合患者临床信息及不同研究的背景，合理选择后续内分泌方案。同时随着大数据技术的发展，真实世界数据(RWS)逐渐成为改变临床实践的重要依据，基于RWS优化后AI时代内分泌治疗方案选择成为未来研究的热点^[15,16,17]。