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临床研究
利伐沙班用于心房颤动冷冻消融术中抗凝治疗的安全性和有效性观察
中华医学杂志, 2017,97(33): 2591-2594. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.33.008
摘要
目的

观察新型口服抗凝药利伐沙班用于非瓣膜性心房颤动(房颤)患者冷冻消融术中抗凝治疗的安全性和有效性。

方法

入选2013年10月至2016年12月于泰达国际心血管病医院行冷冻消融的房颤患者137例,根据冷冻消融术中应用抗凝药物分为两组:利伐沙班组(65例)和普通肝素组(72例)。利伐沙班组:术前3 d开始口服利伐沙班20 mg,每天一次,术日不停药,术中不再追加抗凝药物,测试活化凝血时间(ACT),术后继续口服3个月。普通肝素组:术前3 d开始口服利伐沙班20 mg,每天一次,术前24 h停药,术中给予普通肝素(100 U/kg)抗凝,监测ACT,控制在250~300 s之间,术后继续口服利伐沙班3个月。比较两组患者冷冻消融术中ACT以及术中及术后住院期间出血、血栓栓塞事件的发生率有无差别。

结果

两组患者ACT差异具有统计学意义[(110±16)s比(323±61)s,P=0.000],两组患者出血事件利伐沙班组2例均为股静脉穿刺部位局部血肿,发生率为3.1%(2/65);普通肝素组2例为股静脉穿刺部位局部血肿,1例为术后鼻出血,发生率为4.2%(3/72),差异无统计学意义(P=0.549);利伐沙班组术中和术后未发生血栓栓塞事件,普通肝素抗凝组1例患者术后抗凝桥接期发生小脑血栓栓塞事件。

结论

利伐沙班用于心房颤动冷冻消融术中抗凝安全有效。

引用本文: 邸成业, 万征, 林文华. 利伐沙班用于心房颤动冷冻消融术中抗凝治疗的安全性和有效性观察 [J]. 中华医学杂志,2017,97( 33 ): 2591-2594. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.33.008
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与心房颤动(房颤)相关的血栓栓塞事件可使患者致残和致死,因此房颤抗凝治疗至关重要[1]。由于抗心律失常药物转复和维持窦性心律(窦律)有效率较低,近年来房颤冷冻消融在国内外相关指南或共识中的适应证等级逐渐提高。既往房颤冷冻消融术中多采用普通肝素抗凝治疗,近年来新型口服抗凝药利伐沙班在预防深静脉血栓、房颤抗凝治疗领域取得了令人瞩目的进展[2,3,4]。其在预防缺血性脑卒中方面具有起效快、药物相互作用少、无需监测凝血指标等优点,但对于房颤患者冷冻消融术中抗凝研究的数据较少,本文通过对比利伐沙班和普通肝素抗凝治疗的效果,研究利伐沙班在房颤冷冻消融术中抗凝治疗的有效性和安全性。

对象与方法
1.研究对象:

选择从2013年10月至2016年12月于泰达国际心血管病医院冷冻消融治疗的房颤患者,入选本研究,所有患者符合房颤冷冻消融适应证,通过泰达国际心血管病医院伦理委员会批准并签署知情同意书,对利伐沙班(Rivaroxaban,拜瑞妥,德国拜耳公司生产)术中抗凝治疗充分知情、自愿应用,并签署知情同意书。排除标准:(1)活动性出血性疾病;(2)对利伐沙班及辅料过敏史;(3)术前合并脑血管疾病;(4)孕妇及哺乳期妇女;(5)肌酐清除率<30 ml/min[5,6]。如试验过程中发现不符合试验标准的患者则从本试验剔除。

2.分组:

根据冷冻消融术中应用抗凝药物情况将患者分为两组:利伐沙班组(65例)和普通肝素组(72例)。利伐沙班组:房颤冷冻消融术前3 d开始口服利伐沙班20 mg,每天一次,术日不停药,术中不再追加抗凝药物,测试活化凝血时间(ACT),术后继续口服3个月。普通肝素组:房颤冷冻消融术前3 d开始口服利伐沙班20 mg,每天一次,术前24 h停药,术中给予普通肝素,监测ACT,控制在250~300 s之间,术后继续口服3个月。

3.冷冻消融:

两组房颤患者术前均行肺静脉-左心房CT造影三维重建,排除肺静脉解剖畸形。术中连接多导电生理记录仪(GE Healthcare,Waukesha, Wisconsin),经锁骨下静脉或颈内静脉送10极冠状窦电极(Medtronic Torqr CS)至冠状窦,经左侧股静脉送4极电极(Medtronic Torqr)至右心室,经右侧股静脉穿刺房间隔,经可调弯鞘管(Medtronic Flexcath Advance)送冷冻消融导管(Medtronic Arctic Front Advance)至左心房,环肺静脉标测电极(Medtronic ACHIEVE)至肺静脉,每支肺静脉消融时间180~360 s,完成两侧肺静脉电隔离(图1);如果冷冻消融未完成肺静脉电隔离,采用导管射频消融补点消融。

图1
心房颤动冷冻消融右上肺静脉利伐沙班抗凝组肺静脉电隔离成功,消融过程中肺静脉电位消失,仅剩心房电位。A:心房电位;PVP:肺静脉电位
图1
心房颤动冷冻消融右上肺静脉利伐沙班抗凝组肺静脉电隔离成功,消融过程中肺静脉电位消失,仅剩心房电位。A:心房电位;PVP:肺静脉电位
4.观察指标:

测试两组患者术中ACT。观察两组患者术中和术后血栓栓塞和出血发生情况,血栓栓塞包括脑动脉、冠状动脉、四肢动脉或肠系膜动脉栓塞等。患者轻微出血(皮肤黏膜、齿龈出血,眼结膜出血点,痰中带血,皮肤瘀点或瘀斑,镜下血尿);少量出血(少量咯血,肉眼血尿,阴道少量出血,血便或黑便);严重出血(脑出血,消化道出血量≥300 ml)情况。

5.统计学处理:

采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析,计量资料采用±s表示,两组间数据均数的比较采用独立样本资料t检验,计数资料采用例数(构成比)表示,组间比较采用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。

结果
1.两组均衡性检验:

两组患者的年龄、体质指数、血压、房颤类型、主要并发疾病、肌酐清除率等差异均无统计学意义(表1)。

表1

两组患者临床基线资料对比

表1

两组患者临床基线资料对比

组别例数年龄(岁,±s)男(例)体质量(kg,±s)肌酐清除率(ml/min,±s)心房颤动类型(例)合并疾病(例)
阵发性持续性高血压病糖尿病心力衰竭
利伐沙班组6557±93868±1889±2349161792
普通肝素组7254±94161±2192±2043292173
P 0.3240.5410.3170.4150.3920.08

注:肌酐清除率用Cockcroft Gault公式计算

2.两组患者出血及血栓栓塞发生情况比较:

两组患者ACT差异具有统计学意义[(110±16)s比(323±61)s,P=0.000],两组患者出血事件利伐沙班组2例均为股静脉穿刺部位局部血肿,发生率为3.1%(2/65);普通肝素组2例为股静脉穿刺部位局部血肿,1例为术后鼻出血,发生率为4.2%(3/72),差异无统计学意义(P=0.549);利伐沙班组术中和术后未发生血栓栓塞事件,普通肝素抗凝组1例患者术后抗凝桥接期发生小脑血栓栓塞事件(图2)。

图2
头颅CT平扫普通肝素组心房颤动冷冻消融术后抗凝桥接期发生小脑栓塞(箭头处)
图2
头颅CT平扫普通肝素组心房颤动冷冻消融术后抗凝桥接期发生小脑栓塞(箭头处)
3.两组患者住院时间的比较:

利伐沙班组的住院时间为(2.1±1.2)d,普通肝素组的住院时间为(2.2±1.4)d,差异无统计学意义(P=0.278)。

讨论

房颤是缺血性脑卒中主要病因之一,抗凝治疗可明显降低房颤患者脑卒中风险,已成为药物治疗房颤的基石,近年来新型口服抗凝药物利伐沙班的问世为预防房颤卒中并发症提供了新的治疗选择。利伐沙班是一种新型高选择性、直接抑制凝血因子Ⅹa的口服药物,通过抑制Ⅹa因子可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径,抑制凝血酶的产生和形成从而达到抗凝作用。其与普通肝素、华法林相比具有以下特点:(1)口服生物利用度高;(2)起效迅速,血药浓度达峰时间2~4 h,平均终末半衰期为7~11 h;(3)肝、肾双通道代谢;(4)临床使用无需监测凝血功能等。ROCKET AF临床试验表明利伐沙班降低房颤患者血栓栓塞事件的疗效不劣于华法林,但显著降低颅内出血、致死性出血和重要器官出血事件发生[7,8]

本研究表明利伐沙班用于房颤冷冻消融术中抗凝治疗安全有效,利伐沙班组2例均为股静脉穿刺部位局部血肿,发生率为3.1%(2/65);普通肝素组2例为股静脉穿刺部位局部血肿,1例为术后鼻出血,发生率为4.2%(3/72),差异无统计学意义(P=0.549)。由于利伐沙班的药效学性质,临床工作中用药过量可能导致出血并发症,目前尚无对抗利伐沙班的特异性解毒剂,如果发生利伐沙班用药过量,可以考虑使用活性炭减少吸收。如果发生出血,对症治疗如机械性地压迫、补液以及血液动力学的支持、适当输注血制品或成分输血,推迟下次利伐沙班的给药时间或适时终止口服利伐沙班可减少出血风险,但应评估终止口服利伐沙班带来的血栓栓塞风险[9]

硫酸鱼精蛋白和维生素K不会影响利伐沙班的抗凝活性,房颤冷冻消融术中应用普通肝素抗凝如果发生明显出血并发症可以应用硫酸鱼精蛋白中和普通肝素,但应用利伐沙班抗凝治疗如果发生明显出血并发症,目前尚无对抗利伐沙班药效的特异性解毒剂,应警惕应用利伐沙班抗凝发生不可压迫部位的出血并发症[10,11,12]。此外,房颤冷冻消融术中应用利伐沙班抗凝治疗避免了因更换抗凝治疗药物而发生的出血风险和术后抗凝治疗桥接期抗凝不充分而发生的血栓栓塞风险[9,13,14]

本试验不足之处:本研究仅观察了无临床症状的血栓栓塞事件,未进行头颅CT、MRI、TEE等检查来明确是否存在亚临床脑卒中或是否有新发左心房血栓,对于房颤冷冻消融术中口服利伐沙班抗凝治疗的有效性及安全性仍需进一步研究。

利益冲突

利益冲突 无。

参考文献
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利伐沙班
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