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病例报告
自噬亢进导致急性髓性白血病并发B型乳酸酸中毒一例
中华医学杂志, 2017,97(33): 2629-2630. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.33.016
摘要
引用本文: 谢婧, 蓝三春, 朱搏宇, 等.  自噬亢进导致急性髓性白血病并发B型乳酸酸中毒一例 [J]. 中华医学杂志,2017,97( 33 ): 2629-2630. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.33.016
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患者男,44岁,2015年4月20日因"发热伴乏力1个月余"收治我科,初诊时白细胞计数49.48×109/L,血红蛋白测定68 g/L,血小板计数27×109/L,行骨髓形态学、免疫分型、染色体核型分析等检查,明确诊断急性髓性白血病-M4。查体:脾平脐,肝肋下2指。入院后先行予羟基脲降低肿瘤负荷。2015年5月4起予地西他滨+高三尖杉酯碱+阿糖胞苷方案化疗后,患者脾脏回缩、白细胞下降。2015年5月21日停化疗第12天,患者突然多汗、恶心,精神萎靡,脾脏由肋下两指进行性增大至肋下平脐。二氧化碳结合力突然降至12.0 mmol/L,血糖4.67 mmol/L,丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶、总胆红素、直接胆红素均在正常范围。行血气分析检查提示pH值7.232,乳酸18 mmol/L,二氧化碳分压16.6 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),氧分压134 mmHg。考虑失代偿性代谢性酸中毒合并呼吸性碱中毒。予10%葡萄糖滴注及碳酸氢钠纠酸疗效欠佳。2015年5月28日骨髓形态学示:单核细胞占有核细胞58.5%,其中原幼单核细胞17%。2015年5月29日起予地西他滨+米托蒽醌+阿糖胞苷方案化疗,患者血气分析示持续存在乳酸酸中毒。行化疗期间白细胞计数、血清乳酸水平、乳酸脱氢酶定量均同步下降,病情一度好转。化疗间期白细胞倍增并再次出现乳酸酸中毒,予地西他滨+柔红霉素+阿糖胞苷化疗,再度短暂缓解后病情反复。2015年7月6日起紧急予地西他滨+高三尖杉酯碱+阿糖胞苷方案化疗,症状持续不缓解、乳酸水平持续增高,同时并发肛裂及肺部感染,逐渐出现胸闷、憋气、深大呼吸,并进入嗜睡状态。于2015年7月25日死亡。我们检测了患者再次出现乳酸酸中毒时的外周血电镜标本,提示患者肿瘤细胞自噬亢进,大量线粒体被自噬小体包裹、破坏(图1)。

图1
透射电镜示肿瘤细胞线粒体自噬亢进(×2 000) 箭头A示被自噬小体破坏的线粒体;箭头B示自噬小体肿瘤细自噬亢进,大量线粒体被自噬小体包裹破坏
图1
透射电镜示肿瘤细胞线粒体自噬亢进(×2 000) 箭头A示被自噬小体破坏的线粒体;箭头B示自噬小体肿瘤细自噬亢进,大量线粒体被自噬小体包裹破坏
讨论

B型乳酸酸中毒表现为细胞代谢异常造成的乳酸堆积。该例患者无严重感染及循环衰竭等组织绝对缺氧证据,其临床特点为乳酸酸中毒同时伴有低血糖症状,是糖代谢异常导致的B型乳酸酸中毒。该病继发于血液系统恶性肿瘤的情况极为罕见,Ruiz等[1]检索了2001—2010年10年间的文献报道的肿瘤相关的B型乳酸酸中毒的患者共31例,仅2例继发于急性髓性白血病,国内仅1例。与肿瘤相关的B型乳酸酸中毒的临床表现多见:肝功能异常、低血糖、乳酸酸中毒。

本例患者以低血糖为突出表现,伴精神萎靡,乳酸显著增高,予常规纠酸治疗无效。结合该病例B型乳酸酸中毒的可能原因:(1)线粒体自噬亢进:细胞通过自噬作用消化线粒体的过程称为线粒体自噬。富含造血基质的骨髓造血龛的低氧压力有利于保持造血干细胞的静息状态,造血干细胞含有大量线粒体以供维持基本呼吸氧化功能。当造血干细胞分化为造血祖细胞进入相对高氧环境中,细胞会通过大规模线粒体自噬清除多余线粒体,线粒体功能不全,无法完成有氧氧化,多余的丙酮酸只能进行无氧酵解,故造成乳酸堆积,最后导致乳酸酸中毒。该过程可因药物诱导发生,如阿糖胞苷及蒽环类药物,故最初应用羟基脲期间并未发生乳酸酸中毒。(2)胰岛素样生长因子和肿瘤坏死因子的过表达:血液系统肿瘤倍增时,上调胰岛素样生长因子(IGF)的表达模拟胰岛素的生物作用,导致肿瘤细胞糖分解代谢增加,诱导糖分解代谢限速酶己糖激酶Ⅱ的过表达,可能和其低血糖症状相关。(3)维生素B1缺乏:传统观念认为维生素B1缺乏时,丙酮酸脱氢酶无法将丙酮酸转化为乙酰辅酶A,导致堆积的丙酮酸转向生成乳酸,但本例患者中维生素B1水平未见明显异常,行维生素B1替代治疗未见明显疗效。

因此在临床上遇到不明原因所致的pH降低、乳酸升高、低血糖等症状时,应动态监测血pH值、血清乳酸浓度、血糖,积极寻找乳酸增高原因,如有肿瘤倍增证据,务必警惕B型乳酸酸中毒的发生。一旦发生,如果不采取有效的化疗,生存期在72 h内,报道的3例存活的病例均为对化疗敏感的急性淋巴细胞白血病患者。目前化疗方案的选择还处于摸索阶段。PIK/mTOR抑制剂可通过抑制自噬引起p53依赖的细胞凋亡[2],地西他滨不诱导自噬,而通过P53途径诱导肿瘤细胞凋亡[3]。因此PIK/mTOR抑制剂及地西他滨可能是较为理想的化疗药物,而蒽环类药物和阿糖胞苷则有加重自噬亢进的风险,治疗的选择上需要更加慎重选择药物及剂量。靶向IGF的治疗,目前尚无成功的临床案例,如联合化疗也可能具有一定临床应用前景。另外加强肠外营养,维持血糖浓度,补充维生素B1也是B型乳酸酸中毒综合治疗的重要组成部分。

参考文献
[1]
RuizJP, SinghAK, HartP. Type B lactic acidosis secondary to malignancy: case report, review of published cases, insights into pathogenesis, and prospects for therapy[J]. Scientific Word J, 2011, 1113161324.DOI: 10.1100/tsw.2011.125.
[2]
DengL, LiangL, LinXH. The PI3K/mTOR dual inhibitor BEZ235 suppresses proliferation and migration and reverses multidrug resistance in acute myeloid leukemia[J]. Acta Pharmacol Sin, 2017, 38(3):382391. DOI:10.1038/aps.2016.121.
[3]
HsiehYY, HuangTC, LoHL. Systematic discovery of drug action mechanisms by an integrated chemical genomics approach: identification of functional disparities between azacytidine and decitabine[J]. Oncotarget, 20167(19):2736327378. DOI:10.18632/oncotarget.8455.
 
 
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