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临床研究
自身免疫性甲状腺炎与多囊卵巢综合征患者体外受精-胚胎移植妊娠结局相关性的研究
中华医学杂志, 2017,97(33): 2609-2613. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.33.012
摘要
目的

通过分析育龄期多囊卵巢综合征(PCOS)患者体外受精-胚胎移植(IVF-ET)结局,探查自身免疫性甲状腺炎(AIT)是否影响患者IVF-ET妊娠结局。

方法

入组患者为2010年5月至2014年12月于北京大学第三医院生殖中心行IVF-ET的PCOS女性,根据抗甲状腺抗体分为AIT组[抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和(或)甲状腺球蛋白抗体(TGAb)阳性]与非AIT组(TPOAb和TGAb阴性),研究两组的不同妊娠结局,从而探究AIT是否影响IVF妊娠结局。

结果

PCOS患者共490例,AIT组119例(24.3%),非AIT组371例(75.7%),AIT在PCOS患者中的发生率为24.3%,AIT与不同妊娠结局无相关性。促甲状腺激素(TSH)是妊娠的危险因素;高雄激素血症是临床妊娠的危险因素;高泌乳素是分娩的危险因素,而TSH与分娩呈正相关。

结论

PCOS患者AIT发病率高,AIT不是PCOS患者的IVF-ET不良妊娠结局的危险因素,PCOS患者本身的代谢紊乱(包括高胰岛素,高雄激素、高泌乳素)是导致不良妊娠的危险因素,AIT患者TSH偏高,所以临床给予了更多关注及监测,使其利于正常分娩。

引用本文: 厉晓帆, 迟洪滨, 乔杰. 自身免疫性甲状腺炎与多囊卵巢综合征患者体外受精-胚胎移植妊娠结局相关性的研究 [J]. 中华医学杂志,2017,97( 33 ): 2609-2613. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.33.012
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多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期女性最常见的内分泌紊乱疾病和最常见的不孕原因。研究发现PCOS与甲状腺免疫疾病有相关性。自身免疫性甲状腺炎(AIT)被认为是导致甲减的主要原因。研究证实PCOS患者中AIT的发生率较高,但由于PCOS表现的多样性、抗体多样化及抗体抗原检测方法的不一致性,众多研究结果不尽相同,两者之间的关系仍颇具争议。随着科技的发展,体外受精-胚胎移植技术(IVF-ET)已经成为治疗PCOS患者不孕不育的有效治疗措施,既然目前普遍认为AIT在PCOS患者中发生率较高,那么AIT对PCOS患者IVF-ET治疗的妊娠结局有无影响?为了探讨AIT与PCOS患者IVF-ET妊娠结局的关系,选取本研究进入IVF-ET周期的PCOS患者,分析其IVF-ET结局,探讨AIT对PCOS患者的IVF-ET结局有无影响。

对象与方法
一、对象

选取2010年5月至2014年12月就诊于北京大学第三医院生殖医学中心行新鲜周期IVF-ET治疗的PCOS患者共计490例。根据是否合并AIT将上述患者分为AIT组(119例,24.3%)及非AIT组(371例,75.7%)。经统计学分析,两组患者年龄差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。入组标准:(1)PCOS的诊断标准为2003年ESHRE/ASRM学会修订的"鹿特丹"诊断标准:①稀发排卵或无排卵;②高雄激素血症和(或)高雄激素的临床表现;③卵巢多囊样改变(一侧或双侧卵巢中见≥12个2~9 mm直径卵泡,卵巢>10 cm3)。以上符合3项至少2项,并除外高雄激素血症的其他原因,即可诊断PCOS。(2)AIT诊断标准:抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性和(或)甲状腺球蛋白抗体(TGAb)阳性,甲状腺功能正常。(3)除外资料不全、失访、未移植、合并甲亢或者甲减的患者,以及合并能影响IVF妊娠结局疾病的患者(如抗磷脂抗体综合征、宫颈机能不全、子宫畸形、子宫内膜病变等)。

二、方法

详细采集病史,检测甲状腺功能、口服糖耐量试验(OGTT)及胰岛素释放试验、女性激素6项测定。所有入组PCOS患者均行新鲜周期IVF治疗,合理选择治疗方案,取卵后3 d进行胚胎移植,移植术后14 d监测血人绒毛膜促性腺激素(HCG),发现血HCG阳性后2周左右行超声监测。对所有患者行妊娠结局追踪。

三、统计学处理

所有数据采用SPSS 22.0统计学软件进行分析,计量资料采用±s或四分位数表示,两组间比较用t检验或非参数检验;比较两组之间的计数资料采用χ2检验;研究AIT对妊娠结局的影响,使用单因素分析及Logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果
一、妊娠结局分布

入组PCOS患者共490例,其中AIT组患者119例(24.3%),非AIT组患者371例(75.7%),AIT在PCOS患者中的发生率为24.3%。将所有患者的妊娠结局分为4种:失败224例(AIT组46例,非AIT组178例)、生化妊娠57例(AIT组15例,非AIT组42例)、流产52例(AIT组9例,非AIT组43例)、分娩157例(AIT组49例,非AIT组108例),其例数及在各组具体情况见表1

表1

PCOS患者4种妊娠结局分布[例(%)]

表1

PCOS患者4种妊娠结局分布[例(%)]

组别失败生化妊娠流产分娩合计
AIT组46(38.6)15(12.6)9(7.6)49(41.2)119(100)
非AIT组178(48.0)42(11.3)43(11.6)108(29.1)371(100)
合计2245752157490
二、AIT组与非AIT组的失败与妊娠(包括生化妊娠、流产及分娩)的比较
1.AIT组与非AIT组基础情况比较:

表2可见AIT组患者的餐后1 h胰岛素水平高于非AIT组,P=0.028, AIT组患者A水平低于非AIT组,P<0.05,差异有统计学意义;而年龄、不孕年限、体质量指数(BMI)、血脂、血糖、TSH、游离甲状腺素(FT4)及其他性激素水平在两组间差异无统计学意义。

表2

失败与妊娠在两组PCOS患者中的基础情况

表2

失败与妊娠在两组PCOS患者中的基础情况

基础情况AIT组非AIT组P
年龄(岁,±s)31±430±40.210
不孕年限(年)4(2,7)5(3,7)0.324
BMI(kg/m2±s)25.48±4.1925.13±3.910.411
TC(mmol/L,±s)4.85±0.714.83±0.790.728
TG(mmol/L)1.30(0.94,1.95)1.41(0.98,2.04)0.430
LDL(mmol/L,±s)3.04±0.663.06±1.960.908
HDL(mmol/L,±s)1.19±0.261.22±0.290.429
胰岛素(空腹,mIU/L)13.19(7.74,20.13)11.22(6.88,16.78)0.068
胰岛素(1 h, mIU/L)106.44(63.50,188.25)89.40(57.30,138.12)0.028
胰岛素(2 h, mIU/L)75.30(48.30,156.61)76.75(44.80,131.20)0.415
血糖(空腹,mmol/L,±s)4.88±0.514.89±0.670.932
血糖(1 h,mmol/L,±s)8.58±2.318.73±2.610.565
血糖(2 h,mmol/L,±s)6.94±1.947.15±2.240.395
TSH(mIU/L)2.18(1.54,3.00)2.03(1.43,2.78)0.216
FT4(μg/L)0.12(0.11,0.13)0.12(0.11,0.13)0.238
平均月经周期(d)48.50(37.00,97.50)55.00(37.50,102.5)0.484
PRL(μg/L)10.20(6.9,14.3)10.90(7.88,14.70)0.148
FSH(IU/L, ±s)5.99±1.906.04±1.700.799
LH(IU/L)5.90(3.50,11.00)7.50(4.45,11.00)0.082
E2(pmol/L)171.00(130.00,214.00)177.00(132.00,220.00)0.836
T(nmol/L)1.11(0.69,1.60)1.16(0.69,1.76)0.460
A(nmol/L)11.60(8.05,15.70)13.00(9.03,18.30)0.025

注:符合正态分布的指标采用±s,偏态分布资料以中位数(四分位数间距)表示;BMI:体质量指数;TC:总胆固醇;TG:甘油三酯;LDL:低密度脂蛋白;HDL:高密度脂蛋白;TSH:促甲状腺激素;FT4:游离甲状腺激素;PRL:催乳素;FSH:促卵泡生成素;LH:促黄体生成素;T:睾酮;A:雄烯二酮

2.AIT与失败及妊娠(包括生化妊娠、流产及分娩)相关性的单因素分析:

通过单因素分析,P=0.076, AIT与失败及妊娠无相关性。

3.AIT与失败及妊娠(包括生化妊娠、流产及分娩)相关性的Logistic分析:

通过Logistic回归分析,AIT与失败及妊娠无相关性,不孕年限、TSH与妊娠呈负相关,是妊娠的危险因素。

三、AIT组与非AIT组的生化妊娠及临床妊娠(包括流产及分娩)的比较
1.AIT组与非AIT组基础情况的比较:

除去失败患者224例,将生化妊娠与临床妊娠(流产+分娩)进行比较,患者共266例,AIT组患者73例,其中生化妊娠15例(20.5%),临床妊娠58例(79.5%),非AIT组患者193例,其中生化妊娠42(21.4%),临床妊娠151例(78.2%)。由表3可见,AIT组患者的餐后1 h胰岛素水平高于非AIT组,P<0.01,差异有统计学意义;而年龄、不孕年限、BMI、血脂、血糖、TSH、FT4及性激素水平在两组间差异无统计学意义。

表3

两组PCOS患者生化与临床妊娠的基础情况

表3

两组PCOS患者生化与临床妊娠的基础情况

基础情况AIT组非AIT组P
年龄(岁,±s)30±330±40.253
不孕年限(年)4(2,5)4(3,6)0.193
BMI(kg/m2,±s)25.48±3.9624.83±3.860.222
TC(mmol/L,±s)4.77±0.594.80±0.740.719
TG(mmol/L)1.09(0.93,1.86)1.37(0.94,1.97)0.270
LDL(mmol/L)3.01(2.66,3.25)2.89(2.42,3.35)0.260
HDL(mmol/L,±s)1.19±0.281.24±0.270.184
胰岛素(空腹,mIU/L)12.27(8.16,18.78)10.59(6.75,16.04)0.064
胰岛素(1 h,mIU/L)123.93(73.59,201.79)83.02(53.40,138.12)0.003
胰岛素(2 h,mIU/L)85.60(50.26,169.36)72.94(45.00,123.33)0.113
血糖(空腹,mmol/L,±s)4.84±0.484.92±0.690.355
血糖(1 h, mmol/L,±s)8.58±2.048.66±2.540.812
血糖(2 h,mmol/L,±s)6.91±1.896.98±2.080.811
TSH(mIU/L)2.03(1.54,3.00)1.92(1.41,2.73)0.196
FT4(μg/L)0.12(0.11,0.14)0.12(0.11,0.13)0.591
平均月经周期(d)45(35,75)59(37.5,102.5)0.135
PRL(μg/L)10.30(6.43,16.10)11.10(7.90,15.42)0.317
FSH(IU/L, ±s)6.08±1.866.20±1.630.583
LH(IU/L)6.45(4.26,12.40)8.10(4.40,11.20)0.565
E2(pmol/L)166.0(127.0,214.0)180.0(134.0,223.0)0.315
T(nmol/L)1.10(0.69,1.55)1.15(0.70,1.76)0.357
A(nmol/L)11.60(7.98,15.50)13.40(8.65,18.00)0.109

注:表下注同表2

2.AIT与生化妊娠及临床妊娠(流产+分娩)相关性的单因素分析:

通过单因素分析,P=0.830, AIT与生化妊娠及临床妊娠无相关性。

3.AIT与生化妊娠及临床妊娠(流产+分娩)相关性的Logistic回归分析:

通过Logistic回归分析,AIT与生化妊娠及临床妊娠无相关性,高雄激素血症与临床妊娠呈负相关,是临床妊娠的危险因素。

四、AIT组与非AIT组的流产及分娩的比较
1.AIT组与非AIT组基础情况的比较:

除去失败及生化妊娠患者281例,将流产与分娩进行比较,患者共209例,AIT组58例,其中流产9例(15.5%),分娩49例(84.5%),非AIT组151例,其中流产43例(28.5%),分娩108例(71.5%)。由表4所示,AIT组患者的餐后1 h胰岛素水平高于非AIT组,P=0.009,差异有统计学意义;而年龄、不孕年限、BMI、血脂、血糖、TSH、FT4及性激素水平在两组间差异无统计学意义。

表4

两组PCOS患者流产与分娩的基础情况

表4

两组PCOS患者流产与分娩的基础情况

基础情况AIT组非AIT组P
年龄(岁,±s)30±330±40.414
不孕年限(年)4(2,6)4(2,6)0.822
BMI(kg/m2,±s)25.40±4.0324.91±4.020.438
TC(mmol/L, ±s)4.73±0.604.80±0.690.535
TG(mmol/L)1.13(0.97,1.37)1.31(0.94,1.84)0.564
LDL(mmol/L)2.95(2.65,3.25)2.88(2.37,3.36)0.531
HDL(mmol/L, ±s)1.19±0.291.25±0.270.157
胰岛素(空腹,mIU/L)13.15(8.16,18.78)10.70(6.88,16.55)0.086
胰岛素(1 h,mIU/L)128.00(72.40,201.60)81.40(52.10,139.30)0.009
胰岛素(2 h,mIU/L)72.16(48.30,181.3)71.8(45,127.63)0.241
血糖(空腹,mmol/L,±s)4.86±0.434.94±0.670.434
血糖(1 h,mmol/L,±s)8.47±2.008.66±2.470.620
血糖(2 h,mmol/L,±s)6.83±1.926.96±1.940.650
TSH(mIU/L)2.12(1.47,3.16)1.92(1.40,2.73)0.221
FT4(μg/L)0.13(0.11,0.14)0.12(0.11,0.13)0.295
平均月经周期(d)45.00(35.00,80.00)52.50(36,102.50)0.245
PRL(μg/L)11.04(7.07,17.40)11.2(8.39,16.00)0.616
FSH(IU/L,±s)6.04±1.966.18±1.630.581
LH(IU/L)6.00(3.49,12.40)7.62(4.14,11.10)0.494
E2(pmol/L)167.50(127.00,214.00)185.00(135.00,234.00)0.299
T(nmol/L)1.10(0.69,1.55)1.04(0.69,1.74)0.593
A(nmol/L)11.20(6.97,14.40)12.70(8.30,17.80)0.109

注:表下注同表2

2.AIT与流产及分娩相关性的单因素分析:

单因素分析,P=0.052,AIT与流产及分娩无相关性。

3.AIT与流产及分娩相关性的Logistic回归分析:

通过Logistic回归分析,AIT与流产及分娩无相关性,高泌乳素与分娩呈负相关,是分娩的危险因素,而TSH与分娩呈正相关。

讨论

大量研究发现,PCOS患者中AIT发生率升高,AIT与PCOS存在一定关联,但是关于这一现象的发生机制仍不清楚。1993年Ghosh等发现PCOS和AIT都有家族聚集特点,考虑两者有着共同的基因表达通路;2011年有学者发现GnRH受体基因变异能够影响TSH水平以及胰岛素水平、敏感性,从而影响PCOS患者的表型[1];在各种环境因素作用下,卵巢可遭受到器官特异性或者系统性免疫攻击,在免疫学角度上,2007年Gleicher等[2]认为甲状腺自身抗体,如TPOAb、TGAb,可能导致了PCOS的发生、发展。通过对数据进行分析,本研究发现AIT在PCOS患者中的发生率为24.3%,高于AIT在育龄期女性中的发病率(5%~20%),与之前研究结果是相符合,PCOS患者AIT发生率是升高的,提示AIT与PCOS存在一定的关联。本研究通过对比AIT组与非AIT组的一般情况、代谢情况及激素水平,发现在年龄、体重指数、月经周期、脂代谢、PRL、FSH、LH、E2、T、TSH以及FT4等一般情况上不存在明显差异,虽AIT组的TSH较阴性组高,但仍在正常范围内,且差异无统计学意义,考虑与之前学者的研究结果是相符合的,本研究还发现,AIT组患者餐后1 h胰岛素水平高于非AIT组,反映了AIT组患者容易发生胰岛素抵抗,而目前有学者认为胰岛素抵抗是PCOS的重要发病机制,因此本研究推测AIT、胰岛素抵抗以及PCOS三者之间存在一定关联,可能存在一种作用通路,从而引起了PCOS患者中AIT发病率升高,但具体机制不明确,需进一步研究。

Kim等[3]于1998年研究发现AIT患者行IVF-ET治疗其妊娠率低于对照组,2011年Zhong等[4]也发现了类似结局,然而Kutteh等[5]并未发现甲状腺抗体与妊娠结局的相关性,他们都没有调查研究甲状腺抗体与妊娠结局相互作用机制。纵观既往研究,学者们做出了以下推测:(1)甲状腺抗体阳性女性在早孕期由于体内激素水平波动,比较容易发展成为亚临床甲减甚至甲减;(2)甲状腺自身免疫可能会增加不孕年限,年龄偏大的女性与增加的流产率是相关的[6];(3)甲状腺抗体是自身免疫系统的一种标志物,并不是流产的真正原因[7]。但这些推测均未得到证实。本研究根据不同的妊娠结局,对AIT及不同妊娠结局行单因素分析及Logistic回归分析,均未发现AIT与不良妊娠结局存在相关性,考虑虽然PCOS患者中AIT发生率升高,但AIT与PCOS患者IVF-ET结局不相关,并不会导致或者增加PCOS患者IVF-ET的不良妊娠结局,与既往Kutteh及Negro等学者的研究是相符合的。

PCOS是复杂的内分泌紊乱及代谢紊乱性疾病,容易发生早期妊娠丢失,经研究发现30%~50%的PCOS患者可发生早期妊娠丢失,而非PCOS患者发生妊娠丢失的概率为10%~15%[8,9]。目前对于引起PCOS患者增高的不良妊娠结局的具体机制仍不清楚,有的学者认为其与PCOS患者的代谢紊乱相关,如肥胖、胰岛素抵抗等。目前普遍认为胰岛素抵抗是PCOS的重要的病理机制,胰岛素抵抗及高胰岛素血症可引起PCOS患者雄激素的分泌增加以及性激素结合蛋白合成的减少,从而导致PCOS患者高雄激素血症、高雄激素表现[10]。本研究发现AIT组患者餐后1 h胰岛素水平高于非AIT组,提示AIT患者易发生胰岛素抵抗;本研究PCOS患者特征性的表现——高雄激素水平、高泌乳素水平与PCOS患者IVF妊娠结局相关,是导致不良妊娠结局的因素,PCOS患者雄激素水平或泌乳素水平越高,发生不良妊娠结局的可能性就越大。因此,在临床中,应该关注PCOS患者的代谢情况并给予及时合理的处理,如降低雄激素、使用溴隐亭降低泌乳素等干预以期减少不良妊娠结局的发生。

本组病例分娩结局显示,TSH水平偏高的患者的分娩率也偏高,提示TSH与分娩呈正相关,与既往认知不符,考虑可能是由于以下原因:首先,本研究入组患者的TSH水平均在正常范围内,虽AIT组的TSH水平略高于非AIT组,但差异无统计学意义,且随着医学的发展及进步,医生以及患者对于AIT的认识越来越丰富,北京大学第三医院院生殖中心与内科内分泌密切合作,TSH>2.5 mIU/L的患者一般会就诊于内分泌科,并会在孕期定期监测甲状腺功能,无形中会对AIT进行干预,干预措施主要有定期复查甲状腺功能、增加碘摄入量、及时使用优甲乐药物等,这些干预有助于改善甲状腺功能,使其利于正常分娩,而TSH<2.5 mIU/L的患者一般不会特意关注甲状腺功能,有学者发现对AIT患者给予左旋甲状腺素干预治疗,能降低TSH水平并能一定程度上降低流产率[11,12],2006年Negro等将研究对象分为TPOAb阴性组、LT4治疗TPOAb阳性组以及未经LT4治疗的阳性组,发现治疗组与对照组流产率分别为3.5%、2.4%,明显低于未经治疗的TPOAb阳性组(流产率为13.8%)(P<0.05)。因此,从此种角度可以合理地解释为什么TSH与分娩结局呈正相关,建议行IVF-ET治疗的PCOS患者常规筛查甲状腺功能及抗体,必要时动态监测,并及时给予恰当治疗。

本研究入组患者共490例,其中AIT组流产仅9例,存在样本量略少的问题,本研究仅检测了PCOS患者行IVF-ET术前的甲状腺功能及抗体水平,并未动态检测其变化,且无法于孕期中行连续而具体的追踪,研究存在一定局限性。并且目前对于AIT到底对妊娠结局有无影响、有何影响以及具体怎样影响等仍存在争议性,可进一步扩大样本量、精确研究方法以及减少干预等再行进一步的研究。

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关键词
主题词
自身免疫性甲状腺炎
多囊卵巢综合征
体外受精-胚胎移植
妊娠结局