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小胶质细胞与菌群-肠-脑轴的关系
中华医学杂志, 2017,97(33): 2631-2634. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.33.017
摘要
引用本文: 张晋东, 段丽萍. 小胶质细胞与菌群-肠-脑轴的关系 [J]. 中华医学杂志,2017,97( 33 ): 2631-2634. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.33.017
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近年来研究发现,肠道菌群与脑-肠轴之间联系密切,菌群失调与多种疾病有关,包括肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)和抑郁等,由此产生了"菌群-肠-脑轴(microbiota-gut-brain axis)"的概念[1]。小胶质细胞(microglia)功能上属于单核巨噬细胞的一种,广泛分布于中枢神经系统。已有的研究发现其与菌群-肠-脑轴的各组成成分均有相互作用。本文将以IBS和抑郁为例,就小胶质细胞与菌群-肠-脑轴相互影响的研究进展进行介绍。

一、小胶质细胞简介
1.小胶质细胞的来源:

小胶质细胞是存在于脑实质和脊髓中的巨噬细胞,约占中枢神经系统细胞总数的10%。在个体发育过程中,小胶质细胞来源于中胚层的间充质细胞,而其他神经胶质细胞和神经元则来源于外胚层。小胶质细胞与中枢神经系统脑膜、脉络丛和血管周巨噬细胞的来源也不同,后者是由骨髓源造血细胞分化而来,而目前研究表明,小胶质细胞是由胚胎卵黄囊中的原始巨噬细胞产生。原始巨噬细胞迁移至发育中的神经管,继而在此处分化为小胶质细胞[2]。此外,成年后外周巨噬细胞需要骨髓源的造血干细胞分化补充,而小胶质细胞是由中枢神经系统中的前体细胞增殖分化完成自我更新;仅在特定的病理条件下,骨髓源的单核细胞可滤过血脑屏障发挥作用,但最终并不能定植以补充小胶质细胞[3]。由此可见,小胶质细胞与外周巨噬细胞在本质上是两种不同的细胞群体,这决定了它们在生理作用和病理机制上的差异。

2.小胶质细胞的作用:

作为巨噬细胞的一种,小胶质细胞被视为大脑中的固有免疫系统,可分为静息态和激活态。静息态的小胶质细胞胞体小、突起长而多,被称作分枝样小胶质细胞(ramified microglia),主要发挥对局部微环境的免疫监视作用;静息态细胞还可对神经元进行突触修剪,以维持正常的神经电环路[4]。在感染、创伤、缺血等病理因素的刺激下,静息态细胞的形态和功能发生快速和巨大的变化——胞体变大,分枝变短变粗,细胞增殖、迁移和吞噬能力增强,被称为阿米巴样小胶质细胞(amoebic microglia),具有清除病原体和受损细胞、促进炎症与凋亡以及神经保护作用[5]

二、小胶质细胞与菌-肠-脑轴功能的关系
1.小胶质细胞与内脏痛:

近年研究发现,小胶质细胞与机体病理性疼痛的产生和维持关系密切。相关的研究最初聚焦于小胶质细胞与神经病理性或炎症性疼痛。

神经病理性疼痛是指神经受损后出现的慢性疼痛,常见于肿瘤引起的骨髓抑制、糖尿病、感染、自身免疫性疾病等情况。在外周神经离断、坐骨神经或脊神经结扎、脊髓损伤及脊髓人类免疫缺陷病毒(HIV)感染等导致的实验动物模型中,受损神经支配的皮肤及其他区域出现了持续的痛觉过敏和异常痛觉现象,并伴随脊髓小胶质细胞的激活和促炎介质的释放。另一方面,有研究显示,在关节内注射完全弗氏佐剂引起的关节炎模型中也出现了小胶质细胞的激活,提示小胶质细胞在炎症性疼痛中发挥作用[6]

既然小胶质细胞与躯体慢性痛有着如此重要的关联,那么其是否也参与了以机体内脏痛为特征的IBS的发生过程?在对新生大鼠进行反复结肠球囊刺激所致慢性内脏高敏感模型中,Saab等[7]首次发现L6-S2段脊髓中小胶质细胞标志物OX42免疫活性显著增加,表明小胶质细胞被激活;而给正常大鼠鞘内注射小胶质细胞的激活剂——趋化因子fractalkine(FKN)后,大鼠对结直肠扩张(CRD)的反应程度也显著升高;相反,对造模大鼠腹腔注射小胶质细胞的抑制剂——米诺环素后,对CRD的反应则明显降低。随后Bradesi等[8]研究显示,在利用避水应激造成的慢性内脏高敏感大鼠中,腰椎脊髓内的小胶质细胞也呈现出激活状态,并伴有细胞内丝裂原活化激酶(MAPK)p38磷酸化(P-p38)的增加。同样,米诺环素和p38抑制剂——SB203580均可阻断此反应。因此认为应激导致的内脏高敏感可由小胶质细胞介导。在以上研究的基础上,Chen等[9]也复制出新生大鼠结肠刺激致内脏敏感性升高的模型,并发现L2-S4段脊髓的小胶质细胞中Toll样受体-4(TLR-4)、髓样分化因子88(Myd88)、磷酸化的抑制性核因子-κB(P-IκB)和核因子-κB(NF-κB)的表达均增加,同时肿瘤坏死因子(TNF-α)和白细胞介素1β( IL-1β)也升高。表明小胶质细胞TLR4-Myd88 -NF-κB信号通路激活导致的炎症状态与内脏高敏感有关。

内脏痛时大脑的小胶质细胞也可被激活。Zhang等[10]发现早年CRD应激可增加大鼠海马中小胶质细胞的易损性,而成年后再次接受CRD应激后则可促进已经敏感化的小胶质细胞释放IL-1β、TNF-α等细胞因子,使海马中的糖皮质激素受体(GR)表达下降,增加了下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴对应激的反应,从而导致内脏高敏感和抑郁行为;在成年后再次CRD前预先于海马局部注射米诺环素,可观察到上述各效应受到抑制,内脏敏感性也明显减轻。

2.小胶质细胞与抑郁症:

在慢性感染、卒中、创伤、神经退行性疾病以及患者接受IFN-γ治疗等状态下,大脑中小胶质细胞处于持续激活状态,同时伴有行为、认知和情绪的改变,这很可能是某些慢性躯体疾病与精神疾病共病的分子基础[11]。例如,阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)患者中约1/4伴有抑郁症状,而重症抑郁患者发展为AD的风险也明显升高[11]

以往对抑郁症的研究多聚焦于神经元的功能失调,其中单胺类神经递质减少是最为学界公认的抑郁症病因之一;目前抑郁症的基本治疗药物也是基于以上学说,如单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环类抗抑郁药(TCA)和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)等,但这些治疗仅对1/2~1/3的患者有效。因此,近年来针对抑郁症发病机制的研究又进入了新的"战场",炎症免疫反应失衡假说成为其中的热点。越来越多研究发现抑郁症患者的促炎因子如IL-1β、TNF-α、IL-6、IFN-γ升高,它们与抑郁症状的发展直接相关[12]。而小胶质细胞作为中枢神经系统主要的免疫屏障,引起了诸多研究者的关注。事实上,抑郁症状与小胶质细胞激活引起的炎症反应相关的观点正逐渐被接受[13]。应激是抑郁的重要诱因。在各种实验动物应激导致的抑郁模型中,均可观察到小胶质细胞的数目、形态和功能的变化。Kreisel等[14]在慢性不可预知应激(CUS)导致的大鼠抑郁模型中发现,小胶质细胞出现了动态变化,在给予应激的初始阶段(第2~3天)海马的小胶质细胞出现增殖和激活,但自第3天开始观察到小胶质细胞凋亡,连续5周应激结束后小胶质细胞数量明显减少。

随着影像技术的进步和特异性神经炎症标志物的发现,使得在体观察小胶质细胞激活成为可能。转位蛋白(translocator protein,TSPO)是一种位于线粒体外膜的蛋白质,正常情况下表达较低,而在小胶质细胞激活时可大量表达。因此,利用其放射性配体和正电子发射断层扫描显像(positron emission tomography,PET)技术可在体显示激活的小胶质细胞[15]。基于上述方法,Setiawan等[16]发现抑郁发作患者大脑的前额叶皮质、前扣带回皮质和岛叶部位的小胶质细胞TSPO表达量较健康对照组分别增加了26%、32%、33%,且前扣带回皮质TSPO水平与抑郁发作的严重程度呈正相关。在治疗上,TSPO配体药物如PK-11195、Ro5-4864、SSR180575和依替福辛等被证实具有神经保护、抗抑郁焦虑等作用[15]。以上证据表明,小胶质细胞正在成为抑郁症等神经精神疾病具有潜力的治疗靶点。

3.小胶质细胞与肠道菌群:

脑-肠轴是神经系统与消化系统之间作用的双向通路,其功能紊乱被认为是功能性胃肠病尤其是IBS的重要病理生理机制[17]。由于肠道内菌群与脑-肠轴间有着非常紧密的相互作用,可将其整合为"菌群-肠-脑轴"的概念。运用测序技术的分析结果表明,IBS[18]和抑郁[19]患者的肠道菌群构成均与健康人存在显著不同。本课题组研究发现,IBS-D患者与抑郁患者的肠道菌群结构和多样性与健康者显著不同,但二者具有相似性;IBS-D与抑郁共病患者的菌群结构与单病患者也不同[20]。将IBS患者的粪菌移植给无菌大鼠后,可使其内脏敏感性增加、肠道传输加快、肠道屏障功能紊乱[21,22];而将抑郁患者的粪菌移植给无菌动物后,动物也出现了抑郁样行为,如快感缺失、强迫游泳实验不动时间增加、旷场实验中央区域活动减少等[23,24]。既然肠道菌群已被认为是脑-肠轴疾病的重要参与者,而小胶质细胞也是此类疾病的病理生理基础,那么肠道菌群与小胶质细胞会有怎样的关系?Erny等[25]首次发现肠道细菌对小胶质细胞的成熟和功能有重要作用。研究者首先利用RNA-seq技术测定了无菌(GF)小鼠和无特定病原体(SPF)小鼠小胶质细胞中基因表达情况。结果显示,与细胞激活相关的基因Mapk8、Fcgr2β、Il1a、Ly86、Cd86和Hif1a表达在GF小鼠较SPF小鼠下调;在形态上,GF较SPF小鼠小胶质细胞的细胞数目增加,树突长度、分段、分支、端点数和体积均增加。在功能方面,脑内注射脂多糖(LPS)或病毒后,GF小鼠的小胶质细胞免疫反应明显低于SPF小鼠。研究还发现,仅给GF小鼠定植3种特定的菌株并不能恢复小胶质细胞的缺陷,而将其与正常SPF小鼠同笼饲养6周或给其喂饮含细菌发酵产物短链脂肪酸——乙酸、丙酸和丁酸的水4周后,小胶质细胞的缺陷得到了逆转。这项开拓性的研究使得通过干预菌群来治疗小胶质细胞相关疾病成为可能[26]。那么肠道菌群与病理状态造成的小胶质细胞激活是否存在相关?经过基因修饰后α-突触核蛋白过表达(alpha-synuclein-overexpressing,ASO)的小鼠是一种经过验证的人类帕金森病易感模型。最近一项研究发现,无菌ASO小鼠(GF-ASO)较SPF-ASO小鼠的运动功能障碍明显减轻,小胶质细胞激活程度及神经系统炎症因子水平也显著低于后者;而给予SPF-ASO小鼠抗生素处理或GF-ASO定植菌群后,其各自的上述指标分别与GF-ASO和SPF-ASO水平相似。该研究表明,肠道菌群可进一步提高α-突触核蛋白聚集引起的神经炎症水平,促进帕金森病的发展[27]

上述研究表明了肠道菌群与神经炎症有关,那么通过干预菌群是否可以使其得到缓解?研究发现,外周器官炎症释放的免疫信号TNF-α可促进单核细胞滤过血脑屏障入脑和小胶质细胞的激活,导致病态行为的产生。给予益生菌治疗可减轻小鼠病态行为的进展,伴有小胶质细胞激活的减少[28]。这提示通过调节肠道菌群或其代谢产物的方法可使神经炎症水平得到改善。

三、以小胶质细胞为靶点的治疗

针对小胶质细胞的治疗已应用于多种疾病,如小胶质细胞腺苷2A受体(A2AR)激动剂可促进抗炎因子IL-10的合成,对神经病理性疼痛治疗有效[29]

米诺环素是一种半合成的第二代四环素类衍生物,脂溶性好,可通过血脑屏障进入中枢神经系统,在脑脊液中浓度高。如前文所述,米诺环素是小胶质细胞的特异性抑制剂,在动物实验中具有神经保护、抗抑郁、减轻内脏疼痛等作用,其机制包括抗凋亡、抗炎、抗氧化、调节谷氨酸能和单胺能系统等[30]。然而,一些动物实验发现,米诺环素未能起到抗抑郁和焦虑作用,可能与动物品系选择、给药时长等有关[31,32]

在临床试验方面,相关的结果较为有限。在一项纳入25例抑郁患者、为期6周的开放性(open label)试验中,抑郁患者在已接受至少4周SSRI治疗的基础上联用米诺环素后,抑郁症状和病情严重程度评分均较联用前的基线水平明显减轻,其中作为主要指标、用于评估抑郁症状的HAMD-21(汉密尔顿抑郁量表)评分降低了50%以上,而作为次要指标的BPRS(简明精神病评定量表)评分由63.28±8.74降低至4.56±2.4,量表中12个子项目如焦虑、紧张、情感交流障碍等均有显著的改善[33]。目前有几项关于米诺环素治疗抑郁症的随机对照试验(NCT01429272、NCT01514422、NCT02263872、ACTRN12612000283875)已经完成[34,35,36],一项正在进行的试验关注了米诺环素治疗抑郁与肥胖共病的效果(NCT02765100),另一项试验(NCT02362529)试图利用前述的PET成像方法探讨小胶质细胞中TSPO能否成为抑郁症诊断和治疗新的生物标志物。

另一方面,临床试验也证明,米诺环素对于治疗腰椎间盘突出或糖尿病等导致的神经病理性疼痛有一定效果[37,38]。相比之下,对于米诺环素能否应用于临床治疗内脏痛、内脏高敏感,尚无临床试验开展。

值得注意的是,米诺环素本质上是一种抗生素,其必然会影响到肠道菌群,结合前述菌群对小胶质细胞的影响,那么米诺环素是通过改造肠道菌群间接对小胶质细胞产生影响,还是直接作用于小胶质细胞,抑或是两者都有[26,39]?这有待于我们进一步的研究。

四、结语

菌群-肠-脑轴是一个复杂的有机体,各成分互相作用的途径包括:HPA轴、自主神经系统、肠神经系统、神经-免疫-内分泌、菌群及其代谢产物等。菌群-肠-脑轴在维持胃肠道感觉、运动、内分泌功能和中枢神经系统稳态方面均有重要的作用,其功能失调则会引起相关疾病,如功能性胃肠病、精神疾病等。有关菌群-肠-脑轴具体作用机制仍未完全阐明,小胶质细胞作为神经-免疫机制的参与者,可能在其中起到重要的作用,对其作用的进一步研究不仅有助于揭示相关疾病的发病机制,还可为其治疗提供新的靶点。

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