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ESC/ERS《肺动脉高压诊断和治疗指南》制定过程中的方法学及主要变化
中华医学杂志, 2016,96(04): 315-317. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2016.04.019
摘要
引用本文: 翟振国, 陈新旺, 王辰. ESC/ERS《肺动脉高压诊断和治疗指南》制定过程中的方法学及主要变化 [J]. 中华医学杂志,2016,96( 4 ): 315-317. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2016.04.019
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肺动脉高压作为一种复杂的、涉及多学科的疾病,其研究在近半世纪以来取得重要进展。1993年发布了第1版原发性肺动脉高压指南[1]。首版指南临床证据大部分来自专家共识。随着研究的进步,大量循证医学证据不断出现,在此基础上,欧洲和北美多次更新肺动脉高压指南,指南的严谨性和制定方法学也在不断改善。2015年欧洲心脏病学会/欧洲呼吸病学会(ESC/ERS)联合发布了最新版《肺动脉高压诊断和治疗指南》[2,3]。现就其制定过程中的方法学及主要变化阐述如下。

一、新版指南制定过程中的方法学

医学指南的制定,应当总结并评价针对某一特定问题的所有证据,评估诊疗措施对预后的影响、风险/获益比,指导医师临床实践。指南对疾病的诊疗方案与预后有重要影响。严格的指南制定过程与标准化的制定方法尤为重要[4]。虽然指南制定质量控制标准在不断完善,仍有部分指南没有严格参照方法学标准[5]。为提高指南质量,ESC制定了指南撰写与发布的相关意见,并公布于其官方网站[2,3,4]

1994年ESC成立了指南专家委员会,由其负责监督并协调指南制定的全部过程[4]。当出现充分的新证据并可能改变临床实践时,指南专家委员会将决定指南的更新,此后从相应领域的专家中,选举并成立指南工作小组,协调、组织工作小组对指南各分部的撰写。工作小组作为相对独立的团队,由ESC、ERS全额资助,资金上不牵涉任何医药企业。各工作小组将综合审阅目前已发表的关于该疾病诊疗相关证据(包括诊断、治疗、预防、康复及风险/获益比),经过12~18个月撰写,将新版指南文稿递交至指南专家委员会。经ESC委员会及外部专家广泛审阅、提议后,工作小组对指南文稿反复修正。终稿经指南专家委员会认可后,发表于Eur Heart JEur Respir J[2,3,4]。此后,指南专家委员会负责指南的认定与推广。

新版指南不仅着重整合最新研究进展,还注重教育工具的研发及推荐意见的实施。为更好地贯彻指南意见,ESC/ERS为非专科的医师提供了袖珍版指南、总结幻灯、要点手册以及移动电子版本。ESC各成员国积极认定并翻译指南,将对疾病转归产生积极影响[2,3,4]。《肺动脉高压诊断和治疗指南》制定的方法学总结见图1

图1
《肺动脉高压诊断和治疗指南》制定方法学概括
图1
《肺动脉高压诊断和治疗指南》制定方法学概括
二、新版指南主要变化

前版ESC/ERS《肺动脉高压诊断和治疗指南》在2009年发布[6]。2013年在法国尼斯召开了第五届世界肺动脉高压大会,有关肺动脉高压新进展和推荐意见,以13篇文章形式刊登于当年的《美国心脏病学会杂志》增刊[7]。2年后,ESC/ERS发布了最新版《肺动脉高压诊断和治疗指南》[2,3],其主要变化如下:

(一)定义与分类

定义与临床分类方面,基本与2013年尼斯会议一致[7,8]。肺动脉高压定义为:静息状态下,右心导管测得平均肺动脉压(PAPm)≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[2,3]。不推荐采用运动肺动脉压测定作为诊断标准,因为缺乏可靠临界值和证据支持[9]。对于动脉性肺动脉高压(PAH),新版指南将肺血管阻力(PVR)纳入诊断标准,即在诊断肺动脉高压基础上,需满足肺动脉楔压(PAWP)≤15 mmHg,PVR>3 WU(1 WU=80 dyn·s·cm-5)[2,3]。"临界肺动脉高压"(PAPm:21~24 mmHg)意义不明,不建议采用[10]。对于PAPm处于这一范围者,若伴有结缔组织疾病或家系中患有特发性/遗传性PAH,应当密切随访,因为此类人群患肺动脉高压风险升高[2,3,9]

肺动脉高压血流动力学分类可分为:毛细血管前肺动脉高压(PAWP≤15 mmHg)和毛细血管后肺动脉高压(PAWP≥15 mmHg)[2,3,6]。以往认为跨肺压梯度(TPG)有助于区分被动性、反应性毛细血管后肺动脉高压,后者即"不成比例肺动脉高压"[6]。但是由于缺乏相关证据,目前已经取消"不成比例肺动脉高压"的诊断[2,3]。而且由于TPG测定受多种因素影响[10,11],新版指南推荐应用舒张压梯度(DPG:肺动脉舒张压-平均PAWP)联合PVR,判定毛细血管后肺动脉高压亚型,分为:孤立性、混合性毛细血管后肺动脉高压[2,3,9]。左心疾病所致肺动脉高压这一章节也得到相应更新。

新版指南更新了肺动脉高压临床分类,共分为5大类:第1类:动脉性肺动脉高压,其中包括:1'类:肺静脉闭塞病/肺毛细血管瘤样增生症(PVOD/PCH); 1″类:新生儿持续性肺动脉高压;第2类:左心疾病所致肺动脉高压;第3类:肺部疾病和(或)低氧所致肺动脉高压;第4类:慢性血栓栓塞性肺动脉高压和其他肺动脉阻塞性疾病;第5类:原因不明/多因素性肺动脉高压[2,3]

由于新生儿持续性肺动脉高压(PPHN)性质与其他PAH亚组存在诸多不同,新版指南将其归为1"类。第2大类中,新增继发于先天性或获得性左心流入道/流出道阻塞性病变、先天性心肌病的肺动脉高压。第5大类新增肺段性肺动脉高压。以上变动,使得儿童与成人肺动脉高压分类获得整合。此外,第1大类中慢性溶血性贫血肺动脉高压被移入第5类[2,3,8]。随着1'类肺动脉高压病因研究的进展[12,13,14],其分类进一步细化为:特发性、遗传性(如EIF2AK4双等位基因突变)、药物毒物相关性、结缔组织疾病或人类免疫缺陷病毒(HIV)相关性肺动脉高压[2,3]。针对第5类肺动脉高压,新版指南增加了一个简短章节阐述,并在网络附录里详细列举分类[2,3]

(二)诊断评估

新版指南在一个独立的章节中阐述了更新的诊断流程。在网络附录中展示了全新的筛查策略[13]

所有怀疑肺动脉高压患者,均推荐超声心动图作为首选的无创检查手段。新版指南提出,在测定三尖瓣峰值反流速度基础上,应联合心室改变、肺动脉参数、下腔静脉和右心房指标,提高超声诊断的准确性,并列出了超声诊断肺动脉高压的低、中、高可能性评估标准。中、高度可能性患者应当进一步评估有无心肺疾病。有严重肺动脉高压或右心室功能不全患者,应转诊至专家转诊中心;排除心肺疾病后,应及时行肺通气/灌注扫描,并及时转诊至专家转诊中心,进一步评估是否为第1、4、5类肺动脉高压。指南强调早期转诊,减少误诊可能性,提高治疗效果。并提出肺动脉高压专科转诊中心定义及应当具备的条件[2,3]

指南建议采用右心导管检查确诊肺动脉高压,但因技术要求高、潜在并发症严重,建议在专业医疗中心开展。对特发性、遗传性、药物毒物相关性PAH患者,推荐行急性肺血管反应实验,但只建议在专业医疗中心进行[2,3,8]

新版指南对PAH危险分层进一步细化,根据临床评估、运动实验、生化指标、心脏超声、血流动力学指标,将PAH分为低、中、高危三组,三组预计1年死亡率分别为:<5%、5%~10%、>10%。根据不同危险分层,采取相应治疗方案[2,3]

(三)治疗

新版指南更新了更直观、易用的治疗流程图,方便医师使用。治疗流程图也强调了专家转诊中心对于肺动脉高压患者综合管理的重要性[2,3]

PAH治疗方面最大的改变,在于新版指南推荐低/中危患者可以初始联合靶向治疗,尤其是他达那非、安立生坦联合治疗方案[2,3,15]。AMBITION研究表明,他达那非、安立生坦联合治疗优于单药治疗[16],因此指南给予了较高推荐级别[2,3]。但目前尚缺乏初始联合治疗与序贯治疗的比较,因此初始单药治疗、序贯治疗目前仍被推荐[2,3,15]。高危PAH患者,推荐早期联合靶向治疗。依前列醇(静脉应用)作为目前唯一被证实能改善PAH患者3个月生存期的靶向药物,应当包含在联合治疗方案中[15,17,18]。单药治疗患者,若治疗效果达不到规定标准,推荐早期序贯双药甚至三药联合治疗[2,3,18]。效果不佳者,早期考虑肺移植[2,3]。新版指南设定了更高的治疗效果观察指标,以使更多肺动脉高压患者能降到低危分层,改善疾病预后。

慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)的治疗目前仍首先推荐肺动脉内膜剥脱术[2,3]。CHEST-1、CHEST-2研究表明,可溶性鸟苷酸激动剂利奥西胍可降低CTEPH患者PVR,改善活动耐量,且长期使用也可带来获益[19,20],因此指南推荐其用于术后复发或持续肺动脉高压的CTEPH患者。对此类患者,也可考虑尝试应用PAH靶向药物,但推荐等级弱于利奥西胍。以上治疗效果不佳者,可考虑在有经验的中心行经皮球囊肺动脉成形术,或者考虑肺移植[2,3,21]

三、总结

肺动脉高压作为一种复杂的异质的疾病,需多学科参与诊治和研究。对于肺动脉高压的认识,在近半世纪以来取得重要进步。指南的更新,不断推动临床进步。了解指南制定的方法学,及时掌握指南更新内容,将对临床实践产生积极影响。

编者按:

肺动脉高压病因探寻和诊治相对复杂,常涉及多个学科,已成为一个国际性的医疗保健问题。全面提高对肺动脉高压的防治意识,规范其诊断和治疗方法,加强对肺动脉高压的基础和临床研究是目前医学界所面临的紧迫任务。近年来,有关肺动脉高压的研究取得很大进展,包括对其发病机制(如遗传基因、分子生物学、病理生理学)的认识不断提高、新型靶向药物的成功研发及临床应用及诊断、治疗更加程序化和规范化等方面,有关其诊断和治疗的指南也不断更新。但就总体而言,在肺动脉高压的诊治方面,我国与发达国家相比仍存在巨大差距,对肺动脉高压流行病学、发生机制、诊断和治疗方面的研究尚待深入。在肺动脉高压患者的综合管理方面,国内仍普遍存在着缺乏认识、诊治不规范的现象。

欧洲心脏病学会/欧洲呼吸病学会(ESC/ERS)于2015年8月底出台了最新版《肺动脉高压诊断和治疗指南》,该指南对肺动脉高压和动脉性肺动脉高压(PAH)的概念作了全面的阐释;对新的分类作了细致阐述;展示了全新的诊断流程和筛查策略;对PAH危险分层进一步细化,根据不同危险分层,采取相应治疗方方案;更新了更直观、易用的治疗流程,治疗流程也强调了专家转诊中心对于肺动脉高压患者综合管理的重要性。此指南对国内关于肺动脉高压规范化诊疗具有重要的指导意义。为此,本刊特邀请国内一批在肺动脉高压领域有深厚造诣的专家,结合新版指南,对肺动脉高压的有关临床问题进行系列深入阐述,并从本期开始陆续在"讲座"栏目予以刊载,希望能对推动我国肺动脉高压的规范化诊疗起到积极的促进作用。

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