21世纪的今天，临床肿瘤学已经取得了显著的成就，带瘤长期生存在许多肿瘤中已不再是梦想。过去半个多世纪见证了肿瘤患者生存期的延长、肿瘤治疗手段的多样化及肿瘤治疗的个体化进程。对于患者生活质量的重视也在不断促进治疗手段的优化及新药研发。随着生物医学技术的进一步发展、肿瘤治疗理念的不断更新和抗肿瘤药物的日新月异，肿瘤患者必将迎来新的曙光，肿瘤治疗迎来了新的时代––精准治疗。

近代内科肿瘤学的发展历程可以分为三大时期：细胞毒类药物主导、个体化分子靶向治疗兴起和基因驱动的精准治疗。目前我们处在技术飞速发展的过渡时期，在汲取历史精华和前人经验的基础上，正经历着肿瘤治疗理念的全新变革和治疗体系的重建。

早在公元前约400年，"西方医学之父"希波克拉底就根据肿瘤狰狞的外表和周身蔓生的血管用"carcinos"和"carcinoma"描述它。在希腊语中，这些词语意指"螃蟹"，后来罗马医师塞尔苏斯将其翻译为"cancer"。祖国医学也对肿瘤有过形象的描述，蕴含着先贤们对于这种人类未知的致死性疾病的恐惧。

过去的70年，人类见证了肿瘤化学药物治疗的一个个里程碑。1946年Gilman和Philips^[1]尝试用氮芥治疗淋巴瘤，并取得惊人的疗效，被认为是近代肿瘤化学药物治疗的开端。1957年，环磷酰胺和5–氟尿嘧啶分别被合成，并成功应用于临床。直到今天，这两个药物仍然在很多类型肿瘤的治疗中扮演着重要角色。随着20世纪70年代顺铂和阿霉素等有效细胞毒类抗肿瘤药物不断进入临床，肿瘤内科在睾丸生殖细胞肿瘤、滋养叶细胞肿瘤、霍奇金淋巴瘤和儿童白血病等的治疗上取得了根治性的效果。虽然细胞毒类药物显著地改善了恶性肿瘤的预后。然而，传统细胞毒类抗肿瘤药物的局限性和不足之处有目共睹。首先，细胞毒类抗肿瘤药物缺乏特异性，对机体正常的组织细胞也会产生毒性和损伤；其次，细胞毒类药物的治疗效果在不同的恶性肿瘤之间存在较大的差异，对一些化疗不敏感的恶性肿瘤疗效不理想；再次，即使对于化疗敏感的恶性肿瘤也存在耐药和复发的问题。基于上述原因，细胞毒类药物的疗效很难再有新的提高，限制了该类药物的广泛应用和进一步发展。随着药物基因组学研究的深入，已发现某些基因的表达水平和多态性与细胞毒类药物的疗效和不良反应相关^[2]。

随着癌症基因组学、蛋白质组学、分子标志物等的研究和发展，过去十年的探索引领靶向治疗登上了肿瘤治疗的大舞台，在优化肿瘤患者生存的同时，革新了肿瘤治疗学的理念，推动了肿瘤学的发展。在此期间，我国紧跟时代的步伐，自主研发的盐酸埃克替尼、甲磺酸阿帕替尼和西达本胺分别于2011年和2014年上市^{[3,4,5,6,7,8,9]}。

以我国发病率和病死率最高的肺癌为例，针对非小细胞肺癌(NSCLC)的分子靶向治疗在过去十年间已取得了显著进展，成为肿瘤分子靶向治疗的成功范例。由于分子靶向治疗的出现和发展，NSCLC的病理分型由传统的组织学分型逐步发展成为基于分子生物学的分型，并用以指导临床的分子靶向治疗。表皮生长因子受体(EGFR)和棘皮动物微管结合蛋白4 (EML4)与间变淋巴瘤激酶(ALK)融合基因是目前临床上肺癌治疗两个最成熟的靶点。EGFR基因敏感性突变是目前研究最多、证据最充分、了解最深入的分子靶点。自2004年Lynch等^[10]发现EGFR基因19和21外显子突变是EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR–TKI)治疗的敏感靶点后，NSCLC以EGFR基因敏感突变为基础的靶向治疗就此开启。IPASS研究确证了在EGFR基因敏感突变阳性的晚期肺腺癌患者中，一线吉非替尼治疗组患者的无进展生存期(PFS)明显长于化疗组，生活质量较化疗组亦明显改善^[11]。随后的WJTOG 3405^[12]、OPTIMAL^[13]、EURTAC^[14]、LUX–Lung 3^[15]、LUX–Lung 6^[16]等研究进一步证实了吉非替尼、厄洛替尼等EGFR–TKI在PFS、生活质量及耐受性方面较传统化疗具有显著优势，奠定了EGFR–TKI在EGFR基因敏感突变阳性晚期NSCLC治疗中的地位。EGFR基因敏感突变的发生率具有明显的种族差异，高加索人晚期肺腺癌患者只有17%，而我国患者将近50.0%^[17]。这意味着我国有更多的患者可以接受EGFR–TKI治疗。

然而，EGFR–TKI治疗过程中的耐药是普遍存在的问题，T790M突变是发生耐药最主要的原因，MET扩增或转化为小细胞肺癌等亦是耐药的原因，还有部分患者的耐药机制仍不清楚。EGFR–TKI耐药后的治疗不能一概而论，应根据不同的耐药原因采取相应的策略。动态地、适时地进行患者肿瘤基因变化情况的检测是了解病情变化的有效手段。诸多耐药基因对应的化合物正在不断研发中，最受瞩目的是针对T790M突变的第三代EGFR–TKI AZD9291^[18]。作为一种强效口服不可逆的EGFR–TKI，AZD9291对于T790M耐药突变的肺癌患者疗效显著，针对既往接受过EGFR–TKI治疗并进展的亚洲和西方晚期NSCLC患者的Ⅰ期临床试验结果显示了其良好的疗效和安全性^[18]。EGFR–TKI T790M突变耐药后的另一个选择是Rociletinib(CO1686)^[19]。尽管AZD9291使EGFR–TKI耐药患者看到了希望，但很快发现AZD9291也面临着耐药的问题^[20]。耐药机制的研究已初结硕果，研究发现EGFR C797S突变是导致该药耐药的机制之一，同时具有该突变的细胞系对CO1686也耐药^[20]。对于耐药机制的探究和针对耐药机制进行新药研发成为肿瘤学的热点。我们可以从NSCLC治疗的不断推进和发展中看到未来肿瘤治疗的缩影和肿瘤学发展的轨迹。

EML4–ALK融合基因抑制剂––克唑替尼于2005年合成，是cMET和ALK的强效抑制剂。这是继EGFR–TKI之后、NSCLC分子靶向治疗发展历程中的又一个重要的里程碑。2007年首次报道染色体2p的倒位造成EML4的N–端与ALK的激酶区融合，次年在ALK阳性的NSCLC患者中观察到克唑替尼的临床疗效，由此开启了克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC的临床进程。一系列临床试验的结果确认了克唑替尼的疗效和安全性，使克唑替尼成为ALK阳性晚期NSCLC的标准治疗选择^[21]。但克唑替尼同样存在耐药的问题，其耐药机制复杂，已经发现的耐药机制包括二次突变的ALK酪氨酸激酶结构域，其中最常见的是L1196M突变，另外还包括ALK拷贝数增加以及出现新的驱动基因(如EGFR和KRAS突变)等。2014年4月，色瑞替尼作为第二代的ALK抑制剂被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗ALK阳性、经克唑替尼治疗疾病进展或不能耐受的转移性NSCLC患者，其对初治和克唑替尼治疗失败患者的客观缓解率(ORR)分别为66%和55%^[22]。另一个第二代选择性的ALK抑制剂是Alectinib，对于克唑替尼无效的ALK阳性NSCLC患者也表现出显著疗效^[23]。除EGFR基因敏感突变、EML4–ALK融合基因外，针对NSCLC其他基因改变的靶向药物的临床研究也正在进行中，为NSCLC患者的治疗带来了新的选择和希望。

2014年美国FDA批准的41个新药中抗肿瘤药物有9个，而且有4个获得美国FDA的"突破性药物"认定，分别是色瑞替尼、派姆单抗、Idelalisib(商品名：Zydelig)和Blinatumomab(商品名：Blincyto)。Idelalisib是第一个阻断PI3Kδ的新药^[24]，被FDA批准用于三种血液系统恶性肿瘤的治疗。Blinatumomab则是一种双特异性T细胞单链抗体(BiTE)，可通过将肿瘤细胞上的CD19蛋白呈递给T细胞，激活免疫系统识别并杀灭肿瘤细胞，用于费城染色体阴性复发/难治性前体B细胞急性淋巴细胞性白血病。上述两种靶向药物为白血病的治疗带来了新的变革，为化疗难治或耐药患者带来了新的希望^[25]。

继细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抑制剂易普利姆玛(商品名：Yervoy)进入临床之后，肿瘤免疫治疗进展迅速。针对T细胞共抑制受体程序性细胞死亡蛋白1(PD–1)信号通路的抑制剂迎来了研究热潮。它们通过对抗T细胞免疫监视的抑制作用杀死肿瘤细胞，成为肿瘤免疫疗法最具吸引力的靶点。2014年9月，美国FDA批准了第一个针对PD–1的单克隆抗体Pembrolizumab(商品名：Keytruda)用于治疗晚期或无法手术切除的对其他药物无效的黑色素瘤。这是基于一项173例黑色素瘤患者的非对照Ⅰ期临床试验的结果^[26]，最新的Ⅲ期临床研究显示Pembrolizumab治疗晚期黑色素瘤患者的PFS、总生存率(OS)、ORR均优于易普利姆玛^[27]。另一个抗PD–1的单克隆抗体药物Nivolumab(商品名：Opdivo)已被美国FDA批准用于肺鳞癌的二线治疗^[28]。Checkmate 057试验的结果显示，Nivolumab对于非鳞状NSCLC二线治疗的效果优于多西他赛，该研究同时显示，患者肿瘤组织中PD–1的配体(PD–L1)的表达水平与Nivolumab的疗效相关，提示对于患者肿瘤组织中相关靶点的检测具有疗效预测意义^[28]。CheckMate 067研究结果显示，Nivolumab联合易普利姆玛的使用优于两个药物单独应用治疗转移性黑色素瘤，预示该组合将会成为新的转移性黑色素瘤的标准治疗^[29]。

嵌合抗原受体(CAR) –T细胞作为一种新型的免疫细胞治疗方案开始进入人们的视野。已有研究证实CAR–T可以针对B细胞表面抗原CD19，这可能是针对儿童及成人复发急性淋巴细胞性白血病首个最有效的治疗方法^[30]。目前，19–28z CAR T和CTL–019 CAR T治疗正在临床试验^[31]。

肿瘤的治疗模式正在发生着革命性的变化，驱动基因在肿瘤发生、发展过程中的作用得到发现和认识，针对特定驱动基因抑制剂的研发和应用为肿瘤治疗开辟了崭新的天地。随着基因测序技术的不断发展，对于肿瘤发生的新认识将改变肿瘤危险度评估、肿瘤类型划分、治疗决策选择等，越来越多的靶向药物将被用于针对特定驱动基因的研究。正是在过去十年中肿瘤分子靶向治疗和相关领域研究取得的成果基础上，2011年美国医学界提出了"精准医学"的概念^[32]，希望以此"引领一个医学新时代"^[32,33]。

值得一提的是，2015美国临床肿瘤学会(ASCO)年会宣布了TAPUR和NCI–MATCH两项致力于扩展精准医疗范畴的临床研究计划。NCI–MATCH临床试验整合了以特定基因改变为靶点的20余种在研药物或药物组合，将患者与针对其肿瘤分子异常的治疗加以匹配，患者将在肿瘤缩小或保持稳定的情况下持续接受靶向药物治疗。以此为起点，今后的肿瘤治疗可能不再以肿瘤类型划分，比如肺癌、食管癌、乳腺癌等，而是以基因变化的类型划分，如EGFR、HER2等。这无疑是一个根本性的转变，意味着一个特定基因改变的胃癌患者可能不再与其他胃癌患者接受同样的治疗，而是和有着相同基因改变的其他器官肿瘤患者采取同样的治疗策略。最新的研究结果显示，至少90%的肿瘤存在基因突变、拷贝数的变化以及基因的融合现象，以现有数据估计，约有40.2%的患者可以接受至少一类FDA批准的靶向药物治疗，另外有33.1%的患者即使无法利用现有靶向药物进行治疗，也可以选择接受正在临床试验的靶向药物治疗，这使得肿瘤的精准治疗成为可能^[34]。

精准医学将使患者在正确的时间获得正确剂量的正确药物治疗，达到疗效最佳，副作用最小，生活质量最优，从而开辟肿瘤内科和肿瘤药物治疗的新纪元。传统细胞毒类化疗药物与分子靶向治疗、免疫治疗等新兴的治疗手段的有效结合，将大幅度地提高治疗效果，并带来肿瘤综合治疗体系的革命性变化和重建。